Blutgerinnung

Die Hauptflüssigkeit des menschlichen Körpers, Blut, zeichnet sich durch eine Reihe von Eigenschaften aus, die für das Funktionieren aller Organe und Systeme wesentlich sind. Einer dieser Parameter ist die Blutgerinnung, die die Fähigkeit des Körpers charakterisiert, große Blutverluste bei Verletzung der Integrität von Blutgefäßen durch die Bildung von Blutgerinnseln oder Blutgerinnseln zu verhindern.

Wie ist die Blutgerinnung?

Der Wert von Blut liegt in seiner einzigartigen Fähigkeit, allen Organen Nahrung und Sauerstoff zuzuführen, um deren Wechselwirkung sicherzustellen und Abfallschlacken und Giftstoffe aus dem Körper zu entfernen. Daher wird selbst ein kleiner Blutverlust zu einer Gesundheitsgefährdung. Der Übergang von Blut von einer Flüssigkeit in einen geleeartigen Zustand, d. H. Die Hämokoagulation, beginnt mit einer physikalisch-chemischen Änderung der Zusammensetzung des Blutes, nämlich mit der Umwandlung von im Plasma gelöstem Fibrinogen.

Welche Substanz dominiert bei der Bildung von Blutgerinnseln? Eine Beschädigung der Blutgefäße ist ein Signal für Fibrinogen, das sich zu verwandeln beginnt und sich in unlösliches Fibrin in Form von Filamenten verwandelt. Diese sich verflechtenden Fäden bilden ein dichtes Netzwerk, dessen Zellen die gebildeten Elemente des Blutes behalten, wodurch ein unlösliches Plasmaprotein entsteht, das ein Blutgerinnsel bildet.

In Zukunft wird die Wunde geschlossen, das Blutgerinnsel wird durch intensive Thrombozytenarbeit verdichtet, die Wundränder werden gestrafft und die Gefahr wird neutralisiert. Eine klare gelbliche Flüssigkeit, die beim Verdichten eines Blutklumpens freigesetzt wird, wird Serum genannt.

Blutgerinnungsprozess

Um dieses Verfahren klarer darzustellen, können wir uns an die Methode zur Herstellung von Hüttenkäse erinnern: Die Koagulation von Kaseinmilchprotein trägt ebenfalls zur Bildung von Molke bei. Im Laufe der Zeit löst sich die Wunde aufgrund der allmählichen Auflösung von Fibringerinnseln in benachbarten Geweben auf.

Blutgerinnsel oder Blutgerinnsel, die während dieses Vorgangs gebildet werden, werden in 3 Typen unterteilt:

• Weißer Thrombus aus Thrombozyten und Fibrin gebildet. Tritt bei Schäden mit hoher Geschwindigkeit einer Blutfuge auf, hauptsächlich in den Arterien. Es wird so genannt, weil die roten Blutkörperchen im Thrombus eine Spurenmenge enthalten.
• Disseminierte Fibrinablagerung wird in sehr kleinen Gefäßen, Kapillaren, gebildet.
• Roter Thrombus Geronnenes Blut erscheint nur bei Abwesenheit von Schäden an der Gefäßwand mit langsamer Durchblutung.

Was ist an dem Gerinnungsmechanismus beteiligt?

Die wichtigste Rolle im Mechanismus der Gerinnbarkeit spielt bei Enzymen eine Rolle. Es wurde zum ersten Mal im Jahre 1861 bemerkt, und es wurde der Schluss gezogen, dass der Prozess ohne Enzyme, nämlich Thrombin, unmöglich war. Da die Koagulation mit dem Übergang von im Plasma gelöstem Fibrinogen zu einem unlöslichen Fibrinprotein verbunden ist, ist diese Substanz für Gerinnungsprozesse von zentraler Bedeutung.

Jeder von uns hat Thrombin in einer geringen Menge in einem inaktiven Zustand. Sein anderer Name ist Prothrombin. Es wird von der Leber synthetisiert, interagiert mit Thromboplastin und Calciumsalzen und verwandelt sich in aktives Thrombin. Calciumionen sind im Blutplasma vorhanden und Thromboplastin ist das Produkt der Zerstörung von Blutplättchen und anderen Zellen.

Um zu verhindern, dass die Reaktion verlangsamt wird oder nicht, ist die Anwesenheit bestimmter Enzyme und Proteine ​​in einer bestimmten Konzentration erforderlich. Beispielsweise ist eine bekannte genetische Erkrankung der Hämophilie, bei der eine Person durch Blutung erschöpft ist und aufgrund eines Kratzers ein gefährliches Blutvolumen verlieren kann, darauf zurückzuführen, dass das an dem Prozess beteiligte Blutglobulin aufgrund unzureichender Konzentration seine Aufgabe nicht bewältigt.

Blutgerinnungsmechanismus

Warum gerinnt Blut in beschädigten Gefäßen?

Der Prozess der Blutgerinnung besteht aus drei Phasen, die ineinander übergehen:

• Die erste Phase ist die Bildung von Thromboplastin. Er empfängt das Signal von den beschädigten Gefäßen und leitet die Reaktion ein. Dies ist das schwierigste Stadium aufgrund der komplexen Struktur von Thromboplastin.
• Umwandlung eines inaktiven Prothrombinenzyms in aktives Thrombin.
• Letzte Phase Diese Phase endet mit der Bildung eines Blutgerinnsels. Es besteht eine Wirkung von Thrombin auf Fibrinogen unter Beteiligung von Calciumionen, was zu Fibrin (unlösliches filamentöses Protein) führt, das die Wunde verschließt. Kalziumionen und Protein-Thrombosthenin kondensieren und fixieren das Blutgerinnsel, was dazu führt, dass sich das Blutgerinnsel innerhalb weniger Stunden um fast die Hälfte verringert. Anschließend wird die Wunde durch Bindegewebe ersetzt.

Der Kaskadenprozess der Thrombusbildung ist ziemlich kompliziert, da eine Vielzahl verschiedener Proteine ​​und Enzyme an der Gerinnung beteiligt ist. Diese am Prozess beteiligten essenziellen Zellen (Proteine ​​und Enzyme) sind Blutgerinnungsfaktoren, von denen insgesamt 35 bekannt sind, davon 22 Plättchenzellen und 13 Plasmazellen.

Die Faktoren, die im Plasma enthalten sind, werden normalerweise durch römische Zahlen angegeben, und die Blutplättchenfaktoren - Arabisch. Im Normalzustand sind alle diese Faktoren in einem inaktiven Zustand im Körper vorhanden, und bei vaskulären Läsionen wird der Prozess ihrer schnellen Aktivierung ausgelöst, mit der Folge, dass eine Hämostase auftritt, dh die Blutung stoppt.

Plasmafaktoren basieren auf Protein und werden aktiviert, wenn Gefäßschäden auftreten. Sie sind in 2 Gruppen unterteilt:

• Vitamin K abhängig und nur in der Leber gebildet;
• Unabhängig von Vitamin K.

Faktoren können auch in Leukozyten und Erythrozyten gefunden werden, was die enorme physiologische Rolle dieser Zellen bei der Blutgerinnung bestimmt.

Gerinnungsfaktoren existieren nicht nur im Blut, sondern auch in anderen Geweben. Thromboplastin-Faktor kommt in großen Mengen in der Großhirnrinde, der Plazenta und der Lunge vor.

Thrombozytenfaktoren erfüllen die folgenden Aufgaben im Körper:

• Erhöhen Sie die Rate der Bildung von Thrombin;
• Förderung der Umwandlung von Fibrinogen in unlösliches Fibrin;
• Löse das Blutgerinnsel;
• Vasokonstriktion fördern;
• Nehmen Sie an der Neutralisierung von Antikoagulanzien teil.
• Tragen Sie zur "Verklebung" von Blutplättchen bei, durch die eine Hämostase auftritt.

Zeit der Blutgerinnungsrate

Einer der Hauptindikatoren für Blut ist das Koagulogramm - eine Studie, die die Qualität der Blutgerinnung bestimmt. Der Arzt wird sich immer auf diese Studie beziehen, wenn der Patient an Thrombosen, Autoimmunerkrankungen, Krampfadern, unbekannter Ätiologie, akuten und chronischen Blutungen leidet. Diese Analyse ist auch für die notwendigen Fälle während der Operation und während der Schwangerschaft erforderlich.

Eine Blutgerinnselreaktion wird durchgeführt, indem Blut von einem Finger genommen wird und die Zeit gemessen wird, während der die Blutung stoppt. Die Gerinnungsrate beträgt 3-4 Minuten. Nach 6 Minuten sollte es bereits ein gelatineartiges Gerinnsel sein. Wenn das Blut aus den Kapillaren entnommen wird, sollte sich das Gerinnsel innerhalb von 2 Minuten bilden.

Bei Kindern ist die Blutgerinnung schneller als bei Erwachsenen: Das Blut hört innerhalb von 1,2 Minuten auf und ein Blutgerinnsel bildet sich bereits nach 2,5 bis 5 Minuten.

Auch bei der Blutuntersuchung ist das Messen wichtig:

• Prothrombin - ein Protein, das für die Gerinnungsmechanismen verantwortlich ist. Seine Rate: 77-142%.
• Prothrombinindex: Das Verhältnis des Standardwerts dieses Indikators zum Wert des Prothrombins bei einem Patienten. Norm: 70-100%
• Prothrombinzeit: Der Zeitraum, in dem die Gerinnung durchgeführt wird. Bei Erwachsenen sollte es innerhalb von 11 bis 15 Sekunden liegen, bei jungen Kindern zwischen 13 und 17 Sekunden. Es ist eine diagnostische Methode für Verdacht auf Hämophilie, DIC.
• Thrombinzeit: zeigt die Rate der Blutgerinnselbildung. Norm 14-21 sek.
• Fibrinogen - ein Protein, das für Thrombosen verantwortlich ist und auf eine Entzündung im Körper hinweist. Normalerweise sollte es im Blut von 2-4 g / l sein.
• Antithrombin - eine spezifische Proteinsubstanz, die für die Resorption des Thrombus sorgt.

Unter welchen Bedingungen wird das Gleichgewicht der beiden inversen Systeme aufrechterhalten?

Im menschlichen Körper wirken gleichzeitig zwei Systeme, die die Gerinnungsprozesse sicherstellen: Ein System organisiert den frühesten Beginn einer Thrombose, um den Blutverlust auf Null zu reduzieren, das andere verhindert und unterstützt das Aufrechterhalten von Blut in der flüssigen Phase. Bei bestimmten Gesundheitszuständen tritt häufig eine abnormale Blutgerinnung in den intakten Gefäßen auf, was eine große Gefahr darstellt und das Blutungsrisiko bei Weitem übersteigt. Aus diesem Grund kommt es zu einer Thrombose von Blutgefäßen des Gehirns, der Lungenarterie und anderen Erkrankungen.

Es ist wichtig, dass beide Systeme korrekt funktionieren und sich in einem intravitalen Gleichgewicht befinden, bei dem Blut nur dann gerinnt, wenn die Gefäße beschädigt werden und das Innere des unbeschädigten Materials flüssig bleibt.

Faktoren, bei denen Blut schneller gerinnt

• Schmerzreizungen.
• Nervenaufregung, Stress.
• Intensive Adrenalinproduktion der Nebennieren.
• Erhöhte Blutspiegel von Vitamin K.
• Kalziumsalze.
• Hohes Fieber. Es ist bekannt, bei welcher Temperatur das Blut einer Person gerinnt - bei 42 Grad Celsius.

Faktoren, die die Blutgerinnung verhindern

• Heparin ist eine spezielle Substanz, die die Bildung von Thromboplastin verhindert und damit den Gerinnungsprozess abbricht. In der Lunge und in der Leber synthetisiert.
• Fibrolizin - ein Protein, das die Auflösung von Fibrin fördert.
• Angriffe von starken Schmerzen.
• Niedrige Umgebungstemperatur.
• Die Auswirkungen von Hirudin, Fibrinolysin.
• Einnahme von Kalium oder Natriumcitrat.

Bei Verdacht auf schlechte Blutgerinnung ist es wichtig, die Ursachen der Situation zu ermitteln und das Risiko schwerer Erkrankungen zu beseitigen.

Wann sollte ich auf Blutgerinnung getestet werden?

In folgenden Fällen muss die Blutdiagnose sofort bestanden werden:

• Wenn es Schwierigkeiten gibt, die Blutung zu stoppen;
• Detektion verschiedener zyanotischer Flecken am Körper;
• Das Auftreten von ausgedehnten Hämatomen nach einer geringfügigen Verletzung;
• Zahnfleischbluten;
• Hohe Blutungsrate aus der Nase.

Gerinnung und Gerinnung des Blutes: Konzept, Indikatoren, Tests und Normen

Die Blutgerinnung sollte normal sein, so dass die Grundlage der Hämostase ausgewogene Prozesse sind. Es ist unmöglich, dass unsere wertvolle biologische Flüssigkeit zu schnell gerinnt - sie droht mit schwerwiegenden tödlichen Komplikationen (Thrombose). Im Gegenteil kann die langsame Bildung eines Blutgerinnsels zu unkontrollierten massiven Blutungen führen, die auch zum Tod einer Person führen können.

Die komplexesten Mechanismen und Reaktionen, die auf der einen oder anderen Stufe eine Reihe von Substanzen anziehen, halten dieses Gleichgewicht aufrecht und ermöglichen es dem Körper, recht schnell selbst ohne fremde Hilfe zurechtzukommen und sich zu erholen.

Die Blutgerinnungsrate kann nicht durch einen Parameter bestimmt werden, da viele Komponenten, die sich gegenseitig aktivieren, an diesem Prozess beteiligt sind. In dieser Hinsicht unterscheiden sich die Blutgerinnungsprüfungen, wobei die Intervalle ihrer Normalwerte hauptsächlich von der Methode der Durchführung der Studie sowie in anderen Fällen abhängen - vom Geschlecht der Person und den Tagen, Monaten und Jahren, in denen sie leben. Und der Leser dürfte sich mit der Antwort nicht zufrieden geben: "Die Blutgerinnungszeit beträgt 5 bis 10 Minuten." Es bleiben noch viele Fragen...

Alles wichtig und alles nötig.

Das Stoppen der Blutung hängt von einem äußerst komplexen Mechanismus ab, der eine Vielzahl biochemischer Reaktionen umfasst, an denen eine Vielzahl verschiedener Komponenten beteiligt sind, wobei jede von ihnen ihre spezifische Rolle spielt.

Blutgerinnungsschema

In der Zwischenzeit kann die Abwesenheit oder Inkonsistenz von mindestens einem Gerinnungsfaktor oder Antikoagulationsfaktor den gesamten Prozess stören. Hier nur einige Beispiele:

• Eine unzureichende Reaktion von den Wänden der Gefäße stört die Adhäsionsaggregationsfunktion der Blutplättchen, die die primäre Hämostase "fühlt";
• Die geringe Fähigkeit des Endothels, Thrombozytenaggregationshemmer (hauptsächlich Prostacyclin) und natürliche Antikoagulanzien (Antithrombin III) zu synthetisieren und freizusetzen, verdickt das Blut, das sich durch die Gefäße bewegt, was zur Bildung von Krämpfen führt, die für den Körper absolut unnötig sind und die ruhig sitzen können stenochku jedes Schiff. Diese Blutgerinnsel (Thromben) werden sehr gefährlich, wenn sie sich lösen und im Blutkreislauf zirkulieren. Dadurch besteht die Gefahr einer Gefäßkatastrophe.
• Das Fehlen eines solchen Plasmafaktors wie FVIII aufgrund der Krankheit, geschlechtsgebundene Hämophilie A;
• Hämophilie B wird beim Menschen gefunden, wenn aus den gleichen Gründen (eine rezessive Mutation im X-Chromosom, von der bekannt ist, dass sie nur eine beim Mann ist) der Kristman-Faktor (FIX) fehlt.

Im Allgemeinen beginnt alles auf der Ebene der geschädigten Gefäßwand, die zur Ausblutung notwendige Substanzen absondern und Blutplättchen anziehen, die im Blutkreislauf zirkulieren - Blutplättchen. Zum Beispiel der Willebrand-Faktor, der Thrombozyten an der Unfallstelle „anruft“ und deren Adhäsion an Kollagen fördert - ein starker Stimulator der Hämostase. Er sollte seine Aktivitäten rechtzeitig starten und gut funktionieren, damit Sie sich auf die Bildung eines vollwertigen Pfropfens verlassen können.

Wenn Thrombozyten auf der richtigen Ebene ihre Funktionalität nutzen (Adhäsionsaggregationsfunktion), werden andere Komponenten der primären (Gefäßplättchen) -Hämostase schnell funktionsfähig und bilden in kurzer Zeit einen Plättchenpfropfen, um den Blutfluss aus dem Mikrovaskulaturgefäß zu stoppen können Sie auf den besonderen Einfluss der anderen Teilnehmer auf den Prozess der Blutgerinnung verzichten. Bei der Bildung eines vollwertigen Korkens, der das verletzte Gefäß mit einem breiteren Lumen schließen kann, kann der Körper jedoch nicht ohne Plasmafaktoren auskommen.

Im ersten Stadium (unmittelbar nach der Verletzung der Gefäßwand) beginnen somit aufeinanderfolgende Reaktionen, bei denen die Aktivierung eines Faktors den Anstoß gibt, den Rest in einen aktiven Zustand zu bringen. Wenn irgendwo etwas fehlt oder sich der Faktor als unhaltbar herausstellt, wird der Prozess der Blutgerinnung verlangsamt oder ganz beendet.

Im Allgemeinen besteht der Gerinnungsmechanismus aus 3 Phasen, die Folgendes bieten sollten:

• Die Bildung eines Komplexes aktivierter Faktoren (Prothrombinase) und die Umwandlung des durch die Leber - Prothrombin synthetisierten Proteins in Thrombin (Aktivierungsphase);
• Die Umwandlung von Protein, das in Blut - Faktor I (Fibrinogen, FI) gelöst ist, in unlösliches Fibrin erfolgt in der Gerinnungsphase.
• Abschluss des Koagulationsprozesses durch Bildung eines dichten Fibringerinnsels (Retraktionsphase).

Blutgerinnungstests

Ein mehrstufiger kaskadenförmiger enzymatischer Prozess, dessen Endziel die Bildung eines Klumpens ist, das die „Lücke“ in einem Gefäß schließen kann, wird für den Leser sicherlich verwirrend und unverständlich erscheinen, daher eine Erinnerung daran, dass der Mechanismus von Gerinnungsfaktoren, Enzymen, Ca 2+ (Ionen) Calcium) und eine Vielzahl anderer Komponenten. In dieser Hinsicht sind die Patienten jedoch oft an der Frage interessiert, wie sie feststellen können, ob bei der Blutstillung etwas nicht stimmt, oder sich beruhigen, wenn sie wissen, dass die Systeme normal funktionieren? Für solche Zwecke gibt es natürlich Tests zur Blutgerinnung.

Die häufigste spezifische (lokale) Analyse des Zustands der Hämostase ist weithin bekannt und wird häufig von Ärzten, Kardiologen und Geburtshelfern, Gynäkologen, dem informativsten Koagulogramm (Hämostasiogramm), vorgeschrieben.

Das Koagulogramm umfasst mehrere Hauptparameter (Fibrinogen, aktivierte partielle Thromboplastinzeit - APTT und einige der folgenden Parameter: international normalisiertes Verhältnis - INR, Prothrombinindex - PTI, Prothrombinzeit - PTV), die den externen Weg der Blutgerinnung sowie zusätzliche Indikatoren für die Blutgerinnung widerspiegeln (Antithrombin, D-Dimer, PPMK usw.).

Inzwischen ist zu beachten, dass eine solche Anzahl von Tests nicht immer gerechtfertigt ist. Es hängt von vielen Umständen ab: was der Arzt sucht, in welchem ​​Stadium der Reaktionskaskade er seine Aufmerksamkeit richtet, wie viel Zeit den medizinischen Mitarbeitern zur Verfügung steht usw.

Nachahmung des äußeren Weges der Blutgerinnung

Zum Beispiel kann der externe Reaktionsweg der Gerinnungsaktivierung im Labor eine Studie mit dem Namen Ärzte Kviks Prothrombin, Kviks Abbau, Prothrombin (PTV) oder Thromboplastinzeit nachahmen (dies alles sind unterschiedliche Bezeichnungen derselben Analyse). Grundlage dieses Tests, der von den Faktoren II, V, VII, X abhängt, ist die Beteiligung von Gewebethromboplastin (es verbindet sich mit Citrat rekalifiziertes Plasma im Verlauf der Arbeit an der Blutprobe).

Die Grenzwerte der Normalwerte bei Männern und bei Frauen desselben Alters unterscheiden sich nicht und sind auf einen Bereich von 78 - 142% beschränkt. Bei Frauen, die auf ein Kind warten, ist dieser Indikator jedoch leicht erhöht (jedoch geringfügig!). Bei Kindern dagegen sind die Normen innerhalb geringerer Grenzen und steigen mit zunehmendem Alter an:

Die Reflexion des internen Mechanismus im Labor

Zur Bestimmung der durch eine Funktionsstörung des inneren Mechanismus verursachten Blutgerinnungsstörung wird während der Analyse kein Gewebsthromboplastin verwendet. Dadurch kann das Plasma nur seine eigenen Reserven nutzen. Im Labor wird der innere Mechanismus aufgespürt und wartet, bis sich das aus den Blutgefäßen des Blutstroms entnommene Blut verkürzt. Der Beginn dieser komplexen Kaskadenreaktion fällt mit der Aktivierung des Hagemann-Faktors (Faktor XII) zusammen. Der Start dieser Aktivierung bietet verschiedene Bedingungen (Blutkontakt mit der beschädigten Gefäßwand, Zellmembranen, die bestimmte Veränderungen erfahren haben), daher wird es als Kontakt bezeichnet.

Die Kontaktaktivierung erfolgt außerhalb des Körpers, beispielsweise wenn Blut in die fremde Umgebung gelangt und mit dieser in Kontakt kommt (Kontakt mit Glas in einem Reagenzglas, Instrumentierung). Die Entfernung von Calciumionen aus dem Blut beeinflusst den Start dieses Mechanismus nicht, aber der Prozess kann nicht mit der Bildung eines Gerinnsels enden - er endet im Stadium der Aktivierung von Faktor IX, wo ionisiertes Calcium nicht mehr erforderlich ist.

Die Koagulationszeit oder die Zeit, während der sie zuvor in flüssigem Zustand in die Form eines elastischen Klumpens gegossen wurde, hängt von der Geschwindigkeit ab, mit der das im Plasma gelöste Fibrinogenprotein in unlösliches Fibrin umgewandelt wird. Es (Fibrin) bildet Filamente, die die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) halten, wodurch sie ein Bündel bilden, das ein Loch im beschädigten Blutgefäß bedeckt. Die Blutgerinnungszeit (1 ml aus einer Vene - Lee-White-Methode) ist in solchen Fällen im Durchschnitt auf 4-6 Minuten begrenzt. Die Blutgerinnungsrate weist jedoch natürlich einen größeren Bereich digitaler (temporärer) Werte auf:

1. Aus einer Vene entnommenes Blut verwandelt sich zwischen 5 und 10 Minuten in eine Blutgerinnselform.
2. Die Lee-White-Koagulationszeit in einem Glasröhrchen beträgt 5–7 Minuten, in einem Silikonröhrchen wird sie auf 12–25 Minuten verlängert.
3. Bei Blut, das einem Finger entnommen wird, gelten die folgenden Indikatoren als normal: Start - 30 Sekunden, Ende der Blutung - 2 Minuten.

Eine Analyse, die den internen Mechanismus widerspiegelt, wird beim ersten Verdacht auf schwere Blutungsstörungen angesprochen. Der Test ist sehr bequem: Er wird schnell durchgeführt (solange das Blut in einem Reagenzglas fließt oder Gerinnsel gebildet wird), er erfordert keine besondere Schulung ohne spezielle Reagenzien und komplexe Geräte. Auf diese Weise gefundene Blutungsstörungen deuten natürlich auf eine Reihe signifikanter Veränderungen in den Systemen hin, die den normalen Zustand der Hämostase sicherstellen, und zwingen uns dazu, weitere Untersuchungen durchzuführen, um die wahren Ursachen der Pathologie zu ermitteln.

Bei der Verlängerung (Verlängerung) der Blutgerinnungszeit kann man vermuten:

• Mangel an Plasmafaktoren, die die Gerinnung sicherstellen sollen, oder deren angeborene Minderwertigkeit, obwohl sie sich in ausreichendem Maße im Blut befinden;
• Eine schwere Leberpathologie, die das funktionelle Versagen des Organparenchyms verursacht hat;
• DIC-Syndrom (in der Phase, in der die Gerinnungsfähigkeit des Blutes abnimmt);

Die Gerinnungszeit des Blutes verlängert sich im Falle der Anwendung der Heparintherapie. Daher müssen Patienten, die dieses Antikoagulans erhalten, häufig Tests durchgeführt werden, die auf den Zustand der Hämostase hinweisen.

Der betrachtete Blutgerinnungsindex verringert seine Werte (verkürzt):

• In der Phase der hohen Koagulation (Hyperkoagulation) der DIC;
• Bei anderen Erkrankungen, die den pathologischen Zustand der Hämostase verursacht haben, das heißt, wenn der Patient bereits eine Blutungsstörung hat und auf ein erhöhtes Risiko für Blutgerinnsel hingewiesen wird (Thrombose, Thrombophilie usw.);
• Bei Frauen, die orale Kontrazeptiva, die Hormone enthalten, zur Empfängnisverhütung oder zur Langzeitbehandlung verwenden;
• Bei Frauen und Männern, die Kortikosteroide einnehmen (bei der Verschreibung von Kortikosteroid-Medikamenten ist das Alter sehr wichtig - viele von ihnen bei Kindern und älteren Menschen können zu erheblichen Veränderungen der Hämostase führen und sind daher in dieser Gruppe nicht zugelassen).

Im Allgemeinen unterscheiden sich die Normen wenig

Die Blutgerinnungsraten (normal) für Frauen, Männer und Kinder (das bedeutet ein Alter für jede Kategorie) unterscheiden sich grundsätzlich nicht sehr stark, obwohl sich einzelne Indikatoren für Frauen physiologisch ändern (vor, während und nach der Menstruation, während der Schwangerschaft). Daher wird das Geschlecht eines Erwachsenen in der Laborforschung immer noch berücksichtigt. Darüber hinaus müssen sich bei Frauen während der Schwangerschaft die individuellen Parameter sogar etwas verschieben, da der Körper die Blutung nach der Entbindung stoppen muss. Daher beginnt sich das Gerinnungssystem frühzeitig vorzubereiten. Die Ausnahme für einige Indikatoren für die Blutgerinnung ist die Kategorie der Säuglinge in den frühen Tagen des Lebens, zum Beispiel ist bei Neugeborenen die PTV um ein paar höher als bei Erwachsenen, Männern und Frauen (die Norm für Erwachsene ist 11 bis 15 Sekunden), und bei Frühgeborenen steigt die Prothrombinzeit für 3 - 5 Sekunden. Zwar ist der PTV bereits irgendwo am 4. Lebenstag reduziert und entspricht der Blutgerinnungsrate von Erwachsenen.

Um sich mit der Norm einzelner Blutgerinnungsindikatoren vertraut zu machen und sie möglicherweise mit Ihren eigenen Parametern zu vergleichen (wenn der Test erst kürzlich durchgeführt wurde und Sie ein Formular mit den Ergebnissen der Studie haben), hilft die folgende Tabelle dem Leser:

Wie funktioniert die Blutgerinnung?

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Jeder, der mindestens einmal in seinem Leben einen Kratzer oder eine Wunde erhalten hat, erhält dadurch eine wunderbare Gelegenheit, die Umwandlung von Blut aus einer Flüssigkeit in eine viskose, nicht fließende Masse zu beobachten, was zur Blutstillung führt. Dieser Vorgang wird Blutgerinnung genannt und wird durch ein komplexes System biochemischer Reaktionen gesteuert.

Ein System zum Stoppen der Blutung ist für jeden mehrzelligen Organismus, der eine flüssige innere Umgebung hat, absolut notwendig. Die Blutgerinnung ist auch für uns lebenswichtig: Mutationen in den Genen der Hauptgerinnungsproteine ​​sind meist tödlich. Leider steht bei den vielen Systemen unseres Körpers, deren Störungen ein Gesundheitsrisiko darstellen, auch die Blutgerinnung als unmittelbare Haupttodesursache an erster Stelle: Menschen leiden an verschiedenen Krankheiten, sterben aber fast immer an Blutgerinnungsstörungen. Krebs, Sepsis, Trauma, Atherosklerose, Herzinfarkt, Schlaganfall - Für das breiteste Spektrum an Krankheiten ist die Unfähigkeit des Gerinnungssystems, ein Gleichgewicht zwischen flüssigem und festem Blut im Körper zu halten, eine direkte Todesursache.

Wenn der Grund bekannt ist, warum kann er nicht bekämpft werden? Natürlich ist es möglich und notwendig zu kämpfen: Wissenschaftler entwickeln ständig neue Methoden zur Diagnose und Behandlung von Blutgerinnungsstörungen. Das Problem ist jedoch, dass das Gerinnungssystem sehr komplex ist. Und die Wissenschaft der Regulierung komplexer Systeme lehrt, dass Sie solche Systeme auf besondere Weise verwalten müssen. Ihre Reaktion auf Einflüsse von außen ist nicht linear und unvorhersehbar. Um das gewünschte Ergebnis zu erzielen, müssen Sie wissen, wo Sie sich die Mühe machen müssen. Die einfachste Analogie ist: Um ein Papierflugzeug in die Luft zu starten, genügt es, es in die richtige Richtung zu werfen. Gleichzeitig müssen Sie, um ein Flugzeug abheben zu können, die richtigen Tasten im Cockpit zur richtigen Zeit und in der richtigen Reihenfolge drücken. Und wenn Sie versuchen, ein Flugzeug mit einem Wurf wie ein Papierflugzeug zu starten, wird es schlecht enden. Also mit dem Gerinnungssystem: Um erfolgreich behandeln zu können, müssen Sie die "Kontrollpunkte" kennen.

Bis vor kurzem widerstand die Blutgerinnung den Versuchen der Forscher, seine Arbeit zu verstehen, und erst in den letzten Jahren gab es einen qualitativen Sprung. In diesem Artikel werden wir über dieses wunderbare System sprechen: wie es funktioniert, warum es so schwer zu studieren ist, und - am wichtigsten - Sie über die neuesten Entdeckungen informieren, um zu verstehen, wie es funktioniert.

Wie ist die Blutgerinnung?

Das Stoppen der Blutung beruht auf der gleichen Idee, die Hausfrauen zur Zubereitung von Gelee verwenden. Dabei wird eine Flüssigkeit in ein Gel umgewandelt (ein Kolloidsystem, in dem ein Molekülnetzwerk gebildet wird, das eine Flüssigkeit in ihren Zellen aufgrund von Wasserstoffbindungen mit Wassermolekülen tausendfach größer hält als ihr Gewicht). Die gleiche Idee wird übrigens auch bei Einweg-Babywindeln verwendet, bei denen das Material bei Benetzung aufquillt. Aus physikalischer Sicht muss dort das gleiche Problem wie bei der Koagulation gelöst werden - Leckagen mit minimalem Aufwand bekämpfen.

Die Blutgerinnung ist das zentrale Glied der Blutstillung (Blutstillung). Das zweite Bindeglied der Hämostase sind spezielle Zellen - Blutplättchen -, die sich aneinander und an der Verletzungsstelle anlagern können, um einen Blutstopper zu bilden.

Abbildung 1. Grundgerinnungsreaktionen. Das Koagulationssystem ist eine Kaskade - eine Folge von Reaktionen, bei denen das Produkt jeder Reaktion als nächster Katalysator wirkt. Der Haupteingang dieser Kaskade befindet sich im mittleren Bereich auf der Ebene der Faktoren IX und X: Das Gewebefaktorprotein (im Diagramm als TF angegeben) bindet Faktor VIIa, und der resultierende Enzymkomplex aktiviert die Faktoren IX und X. Das Ergebnis der Kaskade ist Fibrin fähig zu polymerisieren und ein Gerinnsel (Gel) zu bilden. Die überwiegende Mehrheit der Aktivierungsreaktionen sind Proteolysereaktionen, d.h. partielle Spaltung des Proteins, Erhöhung seiner Aktivität. Nahezu jeder Gerinnungsfaktor wird notwendigerweise auf die eine oder andere Weise unterbunden: Eine Rückkopplung ist für den stabilen Betrieb des Systems erforderlich. Angepasst aus [1].
Legende: Reaktionen der Umwandlung von Gerinnungsfaktoren in aktive Formen werden mit einseitigen dünnen schwarzen Pfeilen dargestellt. Gleichzeitig zeigen geschweifte rote Pfeile, welche Enzyme aktiviert werden. Reaktionen des Aktivitätsverlusts als Ergebnis einer Inhibierung sind durch dünne grüne Pfeile dargestellt (zur Vereinfachung sind die Pfeile einfach als "Verlassen" dargestellt, dh es ist nicht gezeigt, mit welchen Inhibitoren die Bindung erfolgt). Reversible Komplexbildungsreaktionen werden durch doppelseitige dünne schwarze Pfeile angezeigt. Die Gerinnungsproteine ​​werden entweder mit Namen oder mit römischen Ziffern oder mit Abkürzungen (TF - Tissue Factor, PC - Protein C, APC - aktiviertes Protein C) bezeichnet. Um Stauungen zu vermeiden, zeigt das Diagramm nicht: Bindung von Thrombin an Thrombomodulin, Aktivierung und Sekretion von Blutplättchen, Kontaktaktivierung der Koagulation.

Eine allgemeine Vorstellung von der Biochemie der Koagulation kann aus Fig. 1 erhalten werden, in deren unteren Bereich die Reaktion der Umwandlung von löslichem Fibrinogenprotein in Fibrin gezeigt ist, das dann zu einem Netzwerk polymerisiert. Diese Reaktion ist der einzige Teil der Kaskade, der eine direkte physikalische Bedeutung hat und ein klares physikalisches Problem löst. Die Rolle der anderen Reaktionen ist ausschließlich regulatorisch: Sicherstellung der Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin nur am richtigen Ort zum richtigen Zeitpunkt.

Fibrinogen ähnelt einem Stab von 50 nm Länge und 5 nm Dicke (Fig. 2a). Durch die Aktivierung können sich die Moleküle zu einem Fibrinfaden zusammenhalten (Abb. 2b) und dann zu einer Faser, die sich verzweigen und ein dreidimensionales Netzwerk bilden kann (Abb. 2c).

Abbildung 2. Fibrin-Gel A. Schematische Vorrichtung eines Fibrinogenmoleküls. Seine Basis besteht aus drei Paaren von α-, β- und γ-spiegelartigen Polypeptidketten. Im Zentrum des Moleküls sehen Sie die Bindungsregionen, die verfügbar werden, wenn Thrombin von den Fibrinopeptiden A und B abgeschnitten wird (FPA und FPB in der Abbildung). B. Fibrinfasermechanismus: Die Moleküle werden nach dem Kopf-zu-Mittelpunkt-Prinzip "überlappt" und bilden eine doppelsträngige Faser. B. Elektronenmikroskopische Aufnahme des Gels: Fibrinfasern können sich verkleben und spalten, wodurch eine komplexe dreidimensionale Struktur gebildet wird. Bilder aus [2-4].

Abbildung 3. Die dreidimensionale Struktur des Thrombinmoleküls. Das Diagramm zeigt das aktive Zentrum und die Teile des Moleküls, die für die Bindung von Thrombin an Substrate und Cofaktoren verantwortlich sind. (Das aktive Zentrum ist der Teil des Moleküls, der die Spaltstelle direkt erkennt und eine enzymatische Katalyse durchführt.) Die Sprecher des Moleküls (Exosites) ermöglichen das „Umschalten“ des Thrombinmoleküls, wodurch es zu einem multifunktionalen Protein wird, das in verschiedenen Modi arbeiten kann. Zum Beispiel blockiert die Bindung von Thrombomodulin an das I-Derivat physikalisch den Zugang zu Thrombin durch Prokoagulationssubstrate (Fibrinogen, Faktor V) und stimuliert allosterisch die Aktivität gegen Protein C. Reproduziert von [5].

Der Fibrinogenaktivator Thrombin (3) gehört zur Familie der Serinproteinasen - Enzyme, die Peptidbindungen in Proteinen spalten können. Es ist ein Verwandter der Verdauungsenzyme Trypsin und Chymotrypsin. Proteinasen werden in einer inaktiven Form namens Zymogen synthetisiert. Um sie zu aktivieren, muss die Peptidbindung gespalten werden, die den Teil des Proteins enthält, der die aktive Stelle schließt. So wird Thrombin als Prothrombin synthetisiert, das aktiviert werden kann. Wie aus Abb. 1 (wenn Prothrombin als Faktor II bezeichnet wird), wird dies durch Faktor Xa katalysiert.

Im Allgemeinen werden Gerinnungsproteine ​​als Faktoren bezeichnet und in der Reihenfolge der offiziellen Entdeckung mit römischen Zahlen nummeriert. Index "a" bedeutet die aktive Form und ihre Abwesenheit - ein inaktiver Vorgänger. Für lange entdeckte Proteine ​​wie Fibrin und Thrombin verwenden sie ihre eigenen Namen. Einige Zahlen (III, IV, VI) werden aus historischen Gründen nicht verwendet.

Der Aktivator der Koagulation ist ein Protein, das als Gewebefaktor bezeichnet wird und in den Zellmembranen aller Gewebe mit Ausnahme des Endothels und des Blutes vorhanden ist. Das Blut bleibt also nur dann flüssig, weil es normalerweise durch eine dünne Schutzmembran des Endothels geschützt wird. Bei jeder Verletzung der Integrität des Gefäßes bindet der Gewebefaktor den Faktor VIIa aus dem Plasma und der als externe Tenase bezeichnete Komplex (Tenase oder Xase aus dem Wort zehn, d. H. Die Anzahl des aktivierten Faktors) - aktiviert den Faktor X.

Thrombin aktiviert auch die Faktoren V, VIII, XI, was zur Beschleunigung der eigenen Produktion führt: Faktor XIa aktiviert Faktor IX, und Faktoren VIIIa und Va verbinden die Faktoren IXa und Xa, wodurch ihre Aktivität um Größenordnungen erhöht wird (der Komplex der Faktoren IXa und VIIIa wird als intern bezeichnet tenazy). Ein Mangel an diesen Proteinen führt zu schweren Störungen: Zum Beispiel verursacht das Fehlen der Faktoren VIII, IX oder XI die schwerste Hämophilie-Krankheit (die berühmte "Königskrankheit", die von Tsarevich Alexei Romanov befallen wurde); und der Mangel an Faktoren X, VII, V oder Prothrombin ist mit dem Leben nicht vereinbar.

Ein solches System wird als positives Feedback bezeichnet: Thrombin aktiviert Proteine, die die eigene Produktion beschleunigen. Und hier stellt sich eine interessante Frage, warum werden sie gebraucht? Warum ist es nicht möglich, die Reaktion sofort zu beschleunigen, warum macht sie die Natur anfangs langsam und bietet einen Weg, sie weiter zu beschleunigen? Warum im System der Koagulationsverdopplung? Beispielsweise kann Faktor X sowohl durch Komplex VIIa - TF (externe Tenase) als auch durch Komplex IXa - VIIIa (interne Tenase) aktiviert werden; es sieht völlig sinnlos aus.

Blutgerinnungshemmer sind auch im Blut vorhanden. Die wichtigsten sind Antithrombin III und ein Inhibitor des Gewebefaktorweges. Darüber hinaus kann Thrombin das Serinproteinaseprotein C aktivieren, wodurch die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa abgebaut werden, wodurch sie ihre Aktivität vollständig verlieren.

Protein C ist eine Vorstufe von Serinprotease, die den Faktoren IX, X, VII und Prothrombin sehr ähnlich ist. Es wird ebenso wie der Faktor XI durch Thrombin aktiviert. Bei Aktivierung aktiviert die resultierende Serinprotease jedoch ihre enzymatische Aktivität nicht, um andere Proteine ​​zu aktivieren, sondern um sie zu inaktivieren. Aktiviertes Protein C produziert mehrere proteolytische Degradationen in den Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa, wodurch diese ihre Cofaktoraktivität vollständig verlieren. So hemmt Thrombin - ein Produkt der Gerinnungskaskade - die eigene Produktion: Dies wird als negatives Feedback bezeichnet. Und wieder haben wir eine regulatorische Frage: Warum beschleunigt und beschleunigt Thrombin gleichzeitig die eigene Aktivierung?

Evolutionäre Ursprünge der Koagulation

Die Bildung von schützenden Blutsystemen begann vor mehr als einer Milliarde Jahren mehrzellig - und zwar genau im Zusammenhang mit dem Auftreten von Blut. Das Gerinnungssystem selbst ist das Ergebnis der Überwindung eines weiteren historischen Meilensteins - dem Auftreten von Wirbeltieren vor etwa fünfhundert Millionen Jahren. Höchstwahrscheinlich entstand dieses System aus Immunität. Das Auftreten eines regelmäßigen Systems von Immunreaktionen, bei dem Bakterien durch Umhüllung mit Fibringel bekämpft wurden, führte zu einem zufälligen Nebeneffekt: Die Blutung begann schneller zu stoppen. Dies erlaubte es, den Druck und die Kraft der Strömungen im Kreislaufsystem zu erhöhen, und die Verbesserung des Gefäßsystems, das heißt die Verbesserung des Transports aller Substanzen, eröffnete neue Entwicklungshorizonte. Wer weiß, ob der Anschein einer Koagulation nicht der Vorteil war, der es den Wirbeltieren ermöglichte, ihren gegenwärtigen Platz in der Biosphäre der Erde einzunehmen.

In einer Reihe von Arthropoden (wie etwa einem Hufeisenschwanzkrebs) gibt es auch eine Blutgerinnung, die jedoch unabhängig auftrat und immunologisch blieb. Insekten kosten wie andere wirbellose Tiere normalerweise eine schwächere Variante des Systems, um die Blutung zu stoppen, basierend auf der Plättchenaggregation (genauer: Amöbozyten - entfernte Verwandte von Blutplättchen). Dieser Mechanismus ist ziemlich funktionell, erlegt jedoch der Effizienz des Gefäßsystems grundlegende Einschränkungen auf, ebenso wie die tracheale Atemform die maximal mögliche Größe eines Insekts begrenzt.

Unglücklicherweise sind Kreaturen mit Zwischenformen des Gerinnungssystems fast alle ausgestorben. Die einzige Ausnahme ist kieferloser Fisch: Die Genomanalyse des Gerinnungssystems in Neunauge zeigte, dass es viel weniger Bestandteile enthält (dh es ist viel einfacher zu arbeiten) [6]. Von den Kieferfischen bis zu den Säugetieren sind die Gerinnungssysteme sehr ähnlich. Zelluläre Hämostase-Systeme arbeiten ebenfalls nach ähnlichen Prinzipien, obwohl kleine nicht-nukleare Blutplättchen nur für Säugetiere charakteristisch sind. In den verbleibenden Wirbeltieren sind Blutplättchen große Zellen, die einen Kern haben.

Zusammenfassend ist das Gerinnungssystem sehr gut untersucht worden. Seit fünfzehn Jahren hat es keine neuen Proteine ​​oder Reaktionen entdeckt, was für die moderne Biochemie eine Ewigkeit ist. Natürlich kann man die Möglichkeit einer solchen Entdeckung nicht vollständig ausschließen, aber bisher gab es kein Phänomen, das wir anhand der verfügbaren Informationen nicht erklären konnten. Im Gegenteil, das System sieht viel komplizierter aus als notwendig: Wir erinnern uns, dass von all dem (ziemlich umständlich!) Cascade nur eine Reaktion tatsächlich geliert, und alle anderen sind für eine unbegreifliche Regulierung erforderlich.

Deshalb bewegen sich Koagulologieforscher, die in verschiedenen Bereichen - von der klinischen Hämostasiologie bis zur mathematischen Biophysik - tätig sind, aktiv von der Frage "Wie ist die Gerinnung angeordnet?". Zu der Frage "Warum wird die Gerinnung so gemacht?", "Wie funktioniert das?" Und Schließlich „Wie müssen wir an der Koagulation arbeiten, um den gewünschten Effekt zu erzielen?“. Das erste, was zur Beantwortung getan werden muss, ist zu lernen, die Koagulation als Ganzes zu untersuchen, und nicht nur einzelne Reaktionen.

Wie kann man die Gerinnung untersuchen?

Zur Untersuchung der Gerinnung werden verschiedene Modelle erstellt - experimentell und mathematisch. Was genau erlauben sie zu bekommen?

Einerseits scheint das Objekt selbst die beste Annäherung für das Studium eines Objekts zu sein. In diesem Fall eine Person oder ein Tier. Dadurch können Sie alle Faktoren berücksichtigen, einschließlich des Blutflusses durch die Gefäße, Wechselwirkungen mit den Wänden der Blutgefäße und vieles mehr. In diesem Fall überschreitet die Komplexität der Aufgabe jedoch sinnvolle Grenzen. Koagulationsmodelle ermöglichen es, das Untersuchungsobjekt zu vereinfachen, ohne seine wesentlichen Merkmale zu verlieren.

Versuchen wir, eine Vorstellung davon zu bekommen, welche Anforderungen diese Modelle erfüllen müssen, um den In-vivo-Gerinnungsprozess korrekt wiederzugeben.

Im Versuchsmodell sollten die gleichen biochemischen Reaktionen wie im Körper vorliegen. Es sollten nicht nur Proteine ​​des Gerinnungssystems vorhanden sein, sondern auch andere Teilnehmer am Gerinnungsprozess - Blutzellen, Endothelium und Subendothelium. Das System sollte die räumliche Inhomogenität der Gerinnung in vivo berücksichtigen: Aktivierung des geschädigten Endothels, Proliferation aktiver Faktoren, Vorhandensein des Blutflusses.

Die Berücksichtigung von Gerinnungsmodellen ist naheliegend, um mit In-vivo-Gerinnungsstudien zu beginnen. Die Grundlage für fast alle verwendeten Ansätze dieser Art ist die kontrollierte Schädigung des Versuchstiers, um eine hämostatische oder thrombotische Reaktion auszulösen. Diese Reaktion wird mit verschiedenen Methoden untersucht:

1. Überwachung der Blutungszeit;
2. Analyse von einem Tier entnommenem Plasma;
3. Autopsie des geschlachteten Tieres und histologische Untersuchung;
4. Echtzeit-Thrombusüberwachung mittels Mikroskopie oder Kernspinresonanz (Abb. 4).

Abbildung 4. In-vivo-Thrombusbildung in einem laserinduzierten Thrombosemodell. Dieses Bild wurde aus historischen Arbeiten reproduziert, bei denen Wissenschaftler erstmals die Entwicklung eines Blutgerinnsels "live" beobachten konnten. Dazu wurde den Mäusen ein Konzentrat aus fluoreszenzmarkierten Antikörpern gegen Koagulationsproteine ​​und Blutplättchen injiziert, das Tier unter die Linse eines konfokalen Mikroskops gestellt (dreidimensionales Scannen ermöglicht), sie wählten ein Arteriol aus, das für die optische Beobachtung unter der Haut zugänglich ist, und beschädigten das Endothelium mit einem Laser. Antikörper begannen sich dem wachsenden Thrombus anzuschließen und ermöglichten die Beobachtung. Wiedergabe aus [7].

Die klassische Formulierung des In-vitro-Gerinnungsexperiments besteht darin, dass das Blutplasma (oder Vollblut) in gewisser Weise mit einem Aktivator gemischt wird, wonach der Gerinnungsprozess beobachtet wird. Je nach Beobachtungsmethode können experimentelle Techniken in folgende Arten unterteilt werden:

1. Beobachtung des Gerinnungsprozesses selbst;
2. Beobachtung der zeitlichen Veränderung der Gerinnungsfaktorkonzentrationen.

Der zweite Ansatz liefert unvergleichlich mehr Informationen. Wenn man die Konzentration aller Faktoren zu einem beliebigen Zeitpunkt kennt, kann man theoretisch vollständige Informationen über das System erhalten. In der Praxis ist das Studium von sogar zwei Proteinen gleichzeitig teuer und mit großen technischen Schwierigkeiten verbunden.

Schließlich ist die Koagulation im Körper ungleichmäßig. Die Bildung eines Gerinnsels wird an der beschädigten Wand ausgelöst, breitet sich unter Beteiligung aktivierter Blutplättchen im Plasmavolumen aus und wird mit dem vaskulären Endothel gestoppt. Es ist unmöglich, diese Prozesse mit klassischen Methoden ausreichend zu untersuchen. Der zweite wichtige Faktor ist der Blutfluss in den Gefäßen.

Die Kenntnis dieser Probleme führte seit den 70er Jahren zu einer Reihe experimenteller experimenteller Systeme in vitro. Es dauerte etwas mehr Zeit, um die räumlichen Aspekte des Problems zu verstehen. Erst in den 1990er Jahren traten Methoden auf, die die räumliche Heterogenität und die Diffusion von Gerinnungsfaktoren berücksichtigten, und erst im letzten Jahrzehnt wurden sie in wissenschaftlichen Laboratorien aktiv eingesetzt (Abb. 5).

Abbildung 5. Räumliches Wachstum eines Fibringerinnsels bei Gesundheit und Krankheit. Die Koagulation in einer dünnen Blutplasmaschicht wurde durch an der Wand immobilisierten Gewebefaktor aktiviert. In den Fotos befindet sich der Aktivator links. Die graue expandierende Bande ist ein wachsendes Fibringerinnsel.

Neben experimentellen Ansätzen verwenden Hämostase- und Thrombosestudien auch mathematische Modelle (diese Forschungsmethode wird häufig in silico [8] genannt). Mathematische Modellierung in der Biologie ermöglicht es, tiefe und komplexe Beziehungen zwischen biologischer Theorie und Erfahrung herzustellen. Das Experiment hat gewisse Grenzen und ist mit einer Reihe von Schwierigkeiten verbunden. Darüber hinaus sind einige theoretisch mögliche Experimente aufgrund der Einschränkungen experimenteller Techniken nicht praktikabel oder zu teuer. Die Simulation vereinfacht die Durchführung von Experimenten, da im Voraus die notwendigen Bedingungen für Experimente in vitro und in vivo ausgewählt werden können, unter denen der Effekt von Interesse beobachtet wird.

Figure 6. Der Beitrag der externen und internen Tenase zur Bildung eines Fibringerinnsels im Weltraum. Wir haben ein mathematisches Modell verwendet, um zu untersuchen, wie weit der Einfluss des Gerinnungsaktivators (Gewebefaktors) im Weltall reichen kann. Dazu haben wir die Verteilung des Faktors Xa berechnet (der die Verteilung des Thrombins bestimmt, die die Verteilung des Fibrins bestimmt). Die Animation zeigt die Verteilung des Faktors Xa, die durch externe Tenase (Komplex VIIa - TF) oder interne Tenase (Komplex IXa - VIIIa) erzeugt wird, sowie die Gesamtmenge an Faktor Xa (schattierte Fläche). (Der Einsatz zeigt das gleiche auf einer größeren Konzentrationsskala.) Es ist ersichtlich, dass der auf dem Aktivator erzeugte Faktor Xa aufgrund der hohen Inhibierungsrate im Plasma nicht weit vom Aktivator eindringen kann. Im Gegensatz dazu wirkt der IXa-VIIIa-Komplex weit weg vom Aktivator (da der Faktor IXa langsamer gehemmt ist und daher einen größeren effektiven Diffusionsabstand vom Aktivator hat), und sichert die Ausbreitung des Faktors Xa im Raum. Animation aus [9].

Regulierung des Koagulationssystems

Lassen Sie uns den nächsten logischen Schritt unternehmen und versuchen, die Frage zu beantworten - wie funktioniert das oben beschriebene System?

Kaskadengerinnungssystem. Beginnen wir mit den Kaskadenketten von Enzymen, die sich gegenseitig aktivieren. Ein Enzym, das mit einer konstanten Rate arbeitet, ergibt eine lineare Abhängigkeit der Produktkonzentration von der Zeit. Für eine Kaskade von N-Enzymen hat diese Abhängigkeit die Form t N, wobei t die Zeit ist. Für den effektiven Betrieb des Systems ist es wichtig, dass die Antwort so "explosiv" ist, da dadurch die Zeitspanne minimiert wird, in der das Fibringerinnsel noch zerbrechlich ist.

Die Einleitung der Gerinnung und die Rolle positiver Rückmeldungen. Wie im ersten Teil des Artikels erwähnt, sind viele Gerinnungsreaktionen langsam. Daher sind die Faktoren IXa und Xa selbst sehr schlechte Enzyme und benötigen Cofaktoren für ein effektives Funktionieren (Faktoren VIIIa und Va). Diese Cofaktoren werden durch Thrombin aktiviert: Wenn ein solches Enzym seine eigene Produktion aktiviert, spricht man von einer solchen Vorrichtung, die als positive Rückkopplungsschleife bezeichnet wird.

Wie von uns experimentell und theoretisch gezeigt wurde, bildet die positive Rückkopplung der Aktivierung von Faktor V durch Thrombin die Aktivierungsschwelle - die Eigenschaft des Systems, nicht auf eine geringe Aktivierung zu reagieren, sondern schnell zu reagieren, wenn eine große erscheint. Eine solche Umschaltmöglichkeit scheint für die Koagulation sehr wertvoll zu sein: Dies hilft, ein "falsch positives" System zu verhindern.

Die Rolle des inneren Pfades in der räumlichen Dynamik der Koagulation. Eines der faszinierenden Rätsel, mit denen Biochemiker nach der Entdeckung der wichtigsten Gerinnungsproteine ​​viele Jahre lang geplagt wurden, war die Rolle von Faktor XII bei der Blutstillung. Sein Mangel wurde in den einfachsten Gerinnungstests festgestellt, was die Zeit für die Bildung eines Gerinnsels erhöht, jedoch im Gegensatz zum Faktor XI-Mangel nicht mit Gerinnungsstörungen einherging.

Eine der plausibelsten Wege, um die Rolle des inneren Pfades aufzuklären, wurde von uns mit Hilfe räumlich inhomogener experimenteller Systeme vorgeschlagen. Es wurde festgestellt, dass positive Rückkopplungen gerade für die Ausbreitung der Gerinnung von großer Bedeutung sind. Eine wirksame Aktivierung von Faktor X durch externe Tenase am Aktivator trägt nicht zur Bildung eines Klumpens fern vom Aktivator bei, da Faktor Xa im Plasma schnell inhibiert wird und nicht weit vom Aktivator entfernt werden kann. Faktor IXa, der eine Größenordnung langsamer gehemmt wird, ist durchaus dazu in der Lage (und Faktor VIIIa, der durch Thrombin aktiviert wird, hilft ihm). Dort, wo es schwierig ist, ihn zu erreichen, beginnt Faktor XI zu wirken, der ebenfalls durch Thrombin aktiviert wird. Das Vorhandensein von positiven Rückkopplungsschleifen hilft somit, eine dreidimensionale Gerinnselstruktur zu erzeugen.

Der Weg des Proteins C als möglicher Mechanismus zur Lokalisierung von Thrombosen. Die Aktivierung von Protein C durch Thrombin ist selbst langsam, wird jedoch stark beschleunigt, wenn Thrombin an ein Transmembranprotein, Thrombomodulin, gebunden wird, das von Endothelzellen synthetisiert wird. Das aktivierte Protein C kann die Faktoren Va und VIIIa zerstören, was die Arbeit des Gerinnungssystems um Größenordnungen verlangsamt. Der Schlüssel zum Verständnis der Rolle dieser Reaktion wurden räumlich inhomogene experimentelle Ansätze. Unsere Experimente legten nahe, dass das räumliche Wachstum eines Blutgerinnsels gestoppt und seine Größe begrenzt wird.

Zusammenfassend

In den letzten Jahren ist die Komplexität des Gerinnungssystems allmählich weniger geheimnisvoll geworden. Die Entdeckung aller wesentlichen Komponenten des Systems, die Entwicklung mathematischer Modelle und die Verwendung neuer experimenteller Ansätze ermöglichten es uns, den Schleier der Geheimhaltung aufzuheben. Die Struktur der Gerinnungskaskade wird entschlüsselt, und wie wir oben gesehen haben, wurde praktisch für jeden wesentlichen Teil des Systems die Rolle, die er bei der Regulierung des gesamten Prozesses spielt, identifiziert oder vorgeschlagen.

In fig. 7 stellt den modernsten Versuch dar, die Struktur des Gerinnungssystems zu überarbeiten. Dies ist das gleiche Schema wie in Abb. 1, wo die mehrfarbige Schattierung Teile des Systems hervorhebt, die für verschiedene Aufgaben verantwortlich sind, wie oben erläutert. Nicht alles in diesem Schema ist sicher installiert. Zum Beispiel bleibt unsere theoretische Vorhersage, dass die Aktivierung des Faktors VII durch den Faktor Xa es der Koagulation erlaubt, schwellend auf die Flussrate zu reagieren, im Experiment noch nicht getestet.

Abbildung 7. Modularer Aufbau des Gerinnungssystems: Die Rolle einzelner Gerinnungsreaktionen für das Funktionieren des Systems. Wiedergabe von [1].

Möglicherweise ist dieses Bild noch nicht vollständig. Die Fortschritte auf diesem Gebiet in den letzten Jahren lassen jedoch hoffen, dass die verbleibenden ungelösten Bereiche des Gerinnungsschemas in absehbarer Zeit eine bedeutsame physiologische Funktion erhalten. Und dann können wir über die Geburt eines neuen Konzeptes der Blutgerinnung sprechen, das das alte Kaskadenmodell ersetzt, das seit Jahrzehnten treu der Medizin dient.

Der Artikel wurde mit der Teilnahme von A.N. Balandinoy und F.I. Ataullakhanova wurde ursprünglich in Nature [10] veröffentlicht.