Thrombophilie ist eine Erkrankung mit erhöhter Blutgerinnung, die zu einer Thrombose prädisponiert. Sie können erblich und erworben sein. Jetzt werden sie öfter als zuvor erkannt.
Leiden-Mutation und Prothrombin-Genmutation
Aktiviertes Protein C zerstört die Faktoren Va und VIIIa und trägt so zur Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen Gerinnungs- und Antikoagulationssystemen bei. Die Punktmutation des Faktor V-Proteins (Leiden-Mutation) bewirkt eine Resistenz des Faktors V gegen aktiviertes Protein C. Bei Homozygoten der Leiden-Mutation ist das Thromboserisiko um das 50-100-fache und bei Heterozygoten um das 3-7-fache erhöht. Leiden-Mutationen treten häufiger bei Personen mit europäischem (insbesondere skandinavischem) Ursprung auf. Die Mutation des Prothrombingens G20210A wird autosomal dominant vererbt und bewirkt einen Anstieg des Prothrombingehalts im Blut. Diese Mutation tritt häufiger bei Weißen auf und erhöht das Risiko einer Venenthrombose um das 2,8-fache.
Inwieweit diese Mutationen das Risiko für wiederholte Venenthrombosen und arterielle Thrombosen erhöhen, ist unklar. Es wurde gezeigt, dass die Leiden-Mutation und die Mutation des Prothrombin-Gens bei jungen Patienten mit anderen Risikofaktoren, insbesondere beim Rauchen, das Risiko einer arteriellen Thrombose erhöhen. Darüber hinaus erhöhen diese Mutationen das Risiko einer Venenthrombose während der Schwangerschaft und während der Einnahme von oralen Kontrazeptiva.
Die Leiden-Mutation kann durch Plasmaresistenz gegen aktiviertes Protein C sowie durch Methoden der Genodiagnostik mittels PCR nachgewiesen werden.
Die Mutation des Prothrombingens wird mit den Methoden der Gendiagnostik bestimmt.
Es gibt keine zuverlässigen Daten zur Behandlung von Patienten mit diesen Mutationen. Akute Thrombosen werden wie üblich behandelt. Die Hauptprobleme sind die Dauer der Antikoagulanzientherapie. Wie immer ist es notwendig, das Risiko und den möglichen Nutzen einer längeren Verwendung von Antikoagulanzien abzuwägen. Bei asymptomatischen Mutationen sollte die Prophylaxe in Situationen durchgeführt werden, in denen ein erhöhtes Thromboserisiko besteht.
Mangel an natürlichen Antikoagulanzien - Protein C, Protein S und Antithrombin III
Ein Mangel dieser Faktoren ist mit einem erhöhten Risiko für Venenthrombosen verbunden. Alle diese Bedingungen sind autosomal dominant vererbt, wobei in unterschiedlichem Ausmaß eine ausgeprägte Abnahme ihres Niveaus oder ihrer Aktivität beobachtet werden kann.
Protein S ist ein Kofaktor von Protein C, wenn die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa inaktiviert werden. Im Plasma ist es teilweise an das C4b-bindende Protein (ein Akutphasenprotein) gebunden. Protein C- und S-Spiegel werden durch DIC, Entzündungen, akute Thrombosen und Lebererkrankungen reduziert. Darüber hinaus kann ihr Niveau während der Schwangerschaft und bei oralen Kontrazeptiva abnehmen. Warfarin hemmt die Synthese der Proteine C und S, daher ist es unmöglich, deren Gehalt bei Patienten, die Warfarin erhalten, zu bestimmen. Die Verabreichung von Warfarin ohne direkte Antikoagulanzien verursacht manchmal Warfarin-Nekrose der Haut, hauptsächlich an Stellen, an denen sich Fett ablagert. Die Warfarin-Nekrose basiert auf einer schnelleren Abnahme von Protein C. Im Vergleich zu Gerinnungsfaktoren besteht die Behandlung aus dem Abbruch von Heparin, der Verschreibung von Vitamin K und der Transfusion von frischem gefrorenem Plasma zur Erhöhung des Protein-C-Spiegels sowie der Einführung direkter Antikoagulanzien.
Antithrombin III wird sowohl in der Leber als auch in Endothelzellen synthetisiert. es inaktiviert Thrombin, die Faktoren Xa und IXa. Homozygoten für den Mangel an Antithrombin III sind sehr selten, sie sind nicht lebensfähig. Der Antithrombin-III-Spiegel nimmt während der Schwangerschaft mit DIC, Sepsis, Lebererkrankungen, nephrotischem Syndrom und oralen Kontrazeptiva ab. Da Heparin seine Wirkung durch Antithrombin III ausübt, ist eine Resistenz gegen Heparin möglich, wenn dieses fehlt. In Reaktion auf die Verabreichung von Heparin wird die APTT jedoch nicht verlängert. Es werden Antithrombin-III-Konzentrate hergestellt, mit denen der Mangel vorübergehend korrigiert werden kann.
Homocysteinämie
Homocysteinämie ist ein Risikofaktor für venöse und arterielle Thrombosen. Die hereditäre Homocysteinämie kann auf Defekten in der Cystathioninsynthetase oder der Methyltetrahydrofolatreduktase beruhen. Erworbene Homocysteinämie entwickelt sich mit einem Mangel an Vitamin B12, B6 und Folsäure während des Rauchens mit Nieren- und Leberinsuffizienz. Folsäure in einer Dosis von 0,5-5 mg / Tag erlaubt in der Regel den Homocysteinspiegel im Blut zu senken, das Thromboserisiko wird jedoch nicht beeinflusst.
Heparin-Thrombozytopenie
Die Heparin-Thrombozytopenie ist eine gefährliche, aber häufig nicht diagnostizierte Komplikation der Heparin-Therapie. Es basiert auf der Bildung von Antikörpern (normalerweise IgG) gegen den Komplex von Heparin mit Thrombozytenfaktor 4.
Thrombozytenfaktor 4 ist ein Zytokin, das in den Alphakörnern von Thrombozyten vorkommt. Antikörper, die während der Heparin-Thrombozytopenie gebildet werden, fördern die Thrombose durch Aktivierung von Blutplättchen und Endothelzellen sowie die Bildung von Thrombin, was zu einer Thrombose der Mikrovaskulatur und zu großen Gefäßen führt. Bei der ersten Injektion von Heparin tritt die Thrombozytopenie normalerweise am 5. bis 14. Tag auf (der Tag, an dem die Heparin-Verabreichung beginnt, wird als Null betrachtet).
Eine Heparin-Thrombozytopenie wird diagnostiziert, indem die Anzahl der Thrombozyten nach Beginn der Heparin-Therapie um 50% oder in Kombination mit einer neuen Thrombose während der Behandlung mit Heparin um 30% verringert wird. Eine neue Thrombose während der Behandlung mit Heparin allein bedeutet wahrscheinlich eine Heparinthrombozytopenie, aber dieses Symptom ist nicht pathognomonisch.
Heparin-Thrombozytopenie tritt bei 3-5% der Patienten auf, die unfraktioniertes Heparin erhalten. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht verursacht es viel seltener. Nach Absetzen von Heparin erkranken 36–50% der Patienten, wenn keine anderen Antikoagulanzien verschrieben werden, an Thrombose (in der Regel innerhalb des ersten Monats). Bei Verdacht auf Heparin-Thrombozytopenie sollte Heparin nicht in das Blut des Patienten gelangen, insbesondere keine mit Heparin beschichteten Katheter und Heparin im Katheter belassen, um die Durchgängigkeit zu erhalten. Heparin-Thromboiopenie kann isoliert werden oder kann von venösen und arteriellen Thrombosen begleitet werden, einschließlich Schlaganfällen, peripherer arterieller Thrombose und Herzinfarkt. Andere Manifestationen der Heparin-Thrombozytopenie umfassen Hypotonie, die durch Thrombose der Nebennierenvene und Nebenniereninfarkt verursacht wird, Hautnekrose an den Injektionsstellen und venöse Gangrän der Extremitäten. Bei der Diagnose wird eine Probe mit Thrombozytenaggregation unter der Wirkung von Heparin, die Reaktion der Serotoninfreisetzung und ein Immunassay für Antikörper gegen den Heparinkomplex mit Thrombozytenfaktor 4 verwendet, wobei die Reaktion der Serotoninfreisetzung die höchste Empfindlichkeit und Spezifität aufweist.
Die Behandlung besteht in der Abschaffung von Heparin und, wenn keine Kontraindikationen vorliegen, in der Ernennung anderer Antikoagulanzien. Zunächst werden direkte Thrombininhibitoren, Lepirudin oder Argatroban, verwendet. Lepirudin wirkt länger und wird von den Nieren und Argatroban - von der Leber - ausgeschieden. Der Zielwert der APTT für die Behandlung mit Lepirudin beträgt 45–60 s, Argatroban - 42–84 s. Es gibt keine Gegenmittel für dieses oder andere Mittel. Die Transfusion der Blutplättchenmasse kann die Situation nur verschlimmern. Nachdem die Thrombozytenzahl 100.000 μl-1 übersteigt, kann Warfarin in geringen Dosen verabreicht werden. Die frühzeitige Verabreichung großer Warfarin-Dosen kann zu feuchter Gangrän der Extremitäten führen. Die Dauer der Antikoagulanzientherapie hängt von der Lokalisation und anderen Merkmalen der Thrombose ab. Wie lange die Antikoagulanzientherapie ohne Thrombose sein sollte, ist nicht klar, da das Thromboserisiko im ersten Monat am größten ist, sollte die Behandlung mindestens in diesem Zeitraum durchgeführt werden. Argatroban verursacht einen falschen Anstieg der MHO. Wenn also die MHO 4 nicht überschreitet, sollten Sie Argatroban nicht abbrechen. Nach dem Absetzen von Argatroban sollte der MHO mehrere Stunden lang überprüft werden, um sicherzustellen, dass er im Bereich von 2 bis 3 liegt.
Antiphospholipid-Syndrom
Das Antiphospholipid-Syndrom ist durch das Auftreten von Antiphospholipid-Antikörpern im Blut gekennzeichnet. Antikörper gegen Cardiolipin und Lupus-Antikoagulans sind von klinischer Bedeutung. Dieses Syndrom kann primär sein, aber der Becher wird bei anderen Autoimmunerkrankungen gefunden. Es kann zu gewöhnlichen Aborten, venösen und arteriellen Thrombosen führen. Manchmal mit Antiphospholipid-Syndrom markierte Thrombozytopenie. Antikörper gegen Cardiolipin können der Klasse IgG, IgM und IgA angehören, sie werden mittels ELISA quantitativ bestimmt. Der Titer der IgG-Antikörper korreliert mit dem Thromboserisiko. Lupus Antikoagulans erhöht die Gerinnungszeit bei Reaktionen mit Thromboplastin. Gleichzeitig erhöht sich das Thromboserisiko um etwa das 5-fache. Bei Thrombosen vor dem Hintergrund eines Lupusantikoagulans ist eine verlängerte Sekundärprophylaxe mit Warfarin angezeigt. Gleichzeitig sollte die MHO hoch sein (etwa 3), da das Risiko einer erneuten Thrombose niedriger ist als bei der üblichen therapeutischen Ebene der MHO von 2 bis 3. Eine andere Möglichkeit zur Kontrolle der Antikoagulanzientherapie besteht darin, die MHO so zu erhalten, dass die Faktoren II und X 20 bis 30 betragen % der Quelle Bei gewöhnlichen Aborten verschreiben Sie während der Schwangerschaft Aspirin und Heparin mit niedrigem Molekulargewicht.
Maligne Tumoren
Maligne Tumoren gehen häufig mit einer Zunahme der Blutgerinnung einher. Bei der idiopathischen tiefen Venenthrombose sollten bösartige Tumoren, höchstwahrscheinlich für ein bestimmtes Alter und Geschlecht, ausgeschlossen werden.
Andere Gründe
Derzeit ist die Untersuchung solcher Ursachen für eine erhöhte Blutgerinnung als Anstieg des Faktor VIII-Spiegels eine Verletzung des Fibrinolysesystems (Plasminogenmangel und Gewebeplasminogenaktivator), Dysfibrinogenämie und Faktor XIII-Polymorphismus. Unser Verständnis von Thrombophilie wächst. Der Nachweis von Thrombophilie beeinflusst in einigen Situationen die Behandlungstaktik (z. B. bei Heparin-Thrombozytopenie und Antiphospholipid-Syndrom). Diese Bedingungen sollten bei idiopathischer tiefer Venenthrombose, Thrombose in jungen Jahren, ungewöhnlicher Lokalisation von Thrombose, rezidivierender Thrombose und in der Familiengeschichte von Thrombosen berücksichtigt werden.
B.Griffin, E.Topol "Cardiology" Moskau, 2008
Hämatogene Thrombophilie: geburtshilfliche und gynäkologische Aspekte
Thrombophilie neigt dazu, Blutgerinnsel zu entwickeln. Es gibt hämatogene (Veränderungen der Koagulation, Antikoagulations- und fibrinolytischen Systeme), vaskuläre (Atherosklerose, Vaskulitis usw.) und hämodynamische Thrombophilie (verschiedene Durchblutungsstörungen). Hämatogene Thrombophilie (HT) ist in der klinischen Praxis weit verbreitet, verkompliziert den Verlauf vieler Erkrankungen und kann zu einer frühen Behinderung und sogar zum Tod von Patienten führen. Die hauptsächlichen klinischen Manifestationen von HT sind wiederkehrende Thrombosen der Venen und / oder Arterien, Thromboembolien, Ischämie und Infarkt von Organen, Störungen des Gehirnblutkreislaufs sowie andere Störungen in den großen Gefäßen und Mikrozirkulationszonen.
Kürzlich durchgeführte Studien haben gezeigt, dass das Auftreten einer Thrombophilie mit einem erhöhten Risiko für Schwangerschaftskomplikationen (gewohnheitsbedingte Fehlgeburten, Plazentaininsuffizienz, fetale Wachstumsverzögerung, Präeklampsie) sowie Komplikationen bei kombinierter oraler Kontrazeption (Venenthrombose) verbunden ist.
HT kann primär, genetisch bedingt sowie sekundär sein und mit anderen Krankheiten in Verbindung gebracht werden. Störungen der Hämostase, die die Grundlage vieler Thrombophilie bilden, sind einem breiten Kreis von Kollegen noch nicht ausreichend bekannt und werden oft nicht rechtzeitig diagnostiziert.
In Verbindung mit der Entdeckung einer Reihe von bisher unbekannten genetisch determinierten Hämostasedefekten, die zu Thrombosen führen können (Mutation von Faktor V Leiden, Prothrombinmutation usw.), ist es in den letzten Jahren möglich geworden, bisher ungeklärte Fälle von thrombotischen Komplikationen zu erklären. Ein Merkmal polymorpher Varianten dieser Gene besteht darin, dass sie sich möglicherweise lange Zeit nicht manifestieren. Pathologische Symptome treten häufig bei zusätzlichen Erkrankungen auf (Ernährung, Schwangerschaft, Medikation, Lebensstil usw.). Die Aufklärung dieser zusätzlichen Bedingungen trägt dazu bei, die Entstehung von Krankheiten und deren Komplikationen bei Trägern „defekter“ Gene wirksam zu verhindern.
Es gibt zwei Hauptgruppen hämatogener Thrombophilie: 1) die hauptsächlich mit Änderungen der rheologischen Eigenschaften und der zellulären Zusammensetzung des Blutes zusammenhängen; 2) durch primäre Störungen im Blutstillungssystem verursacht.
In der ersten Gruppe werden Formen, die mit einem Überschuss an Blutzellen und deren Verdickung (Polycythämie, Erythrozytose, Thrombozythämie usw.) assoziiert sind, isoliert, wobei die Form und "Verformbarkeit" von Erythrozyten (z. B. multiple Thrombose und Infarkt bei Sichelzellanämie) zunehmen. Myelom, Morbus Waldenström, Kryoglobulinämie usw.).
In der zweiten Gruppe werden die folgenden Formen unterschieden: a) assoziiert mit einer Zunahme der Plättchenaggregationsfunktion (einschließlich aufgrund eines Ungleichgewichts zwischen Stimulanzien und Plasmaaggregationshemmern); b) assoziiert mit Hyperproduktion und Hyperaktivität des von Willebrand-Faktors; c) assoziiert mit einem Mangel oder einer Anomalie der wichtigsten physiologischen Antikoagulanzien: Antithrombin III, Proteine C und S; d) in Verbindung mit einem Mangel oder einer Abnormalität von Blutgerinnungsfaktoren und Komponenten des Fibrinolyse- und Kallikrein-Kinin-Systems (Mangel an Faktor XII, Plasma-Präkallikrein, hochmolekularem Kininogen, Plasminogenaktivator, einer Reihe molekularer Anomalien des Fibrinogens usw.).
Alle diese Verletzungen können erblich bedingt sein, d. H. Genetisch determiniert und erworben (symptomatisch) sein. Prophylaxe und Behandlung von hereditärer Thrombophilie können insbesondere durch Heparin und orale Antikoagulanzien, die bei Ärzten eingesetzt werden, erfolgreich durchgeführt werden. In dieser Hinsicht besteht das Hauptproblem dieses Teils der modernen Medizin in der Identifizierung von Markern für Thrombophilie und der Entwicklung von antithrombotischen Therapien (Dosierung von Medikamenten und Dauer ihrer Ernennung).
Es ist davon auszugehen, dass die Thromboseanfälligkeit genetisch bestimmt wird. Die wichtigsten Mutationen, die einen hohen prognostischen Wert haben, sind folgende:
Mutation der Methyltetrahydroplat-Reduktase.
Die am meisten untersuchte Mutation ist die Variante, bei der das Cytosin (C) -Nucleotid in Position 677, das sich auf das 4. Exon bezieht, durch Thymidin (T) ersetzt wird, was zum Ersatz des Aminosäurerestes von Alanin durch den Valinrest in der Folat-Bindungsstelle führt. Ein solcher MTHR-Polymorphismus wird als C677T-Mutation bezeichnet. Bei Individuen, die für diese Mutation homozygot sind, werden die Thermolabilität von MTHFR und eine Abnahme der Enzymaktivität auf etwa 35% des Mittelwerts beobachtet. Das Vorhandensein dieser Mutation wird von einem Anstieg des Gehalts an Homocystein im Blut begleitet. Ein Anstieg der Häufigkeit des 677T-Allels wurde nicht nur bei der späten Toxikose (Präeklampsie), sondern auch bei anderen Schwangerschaftskomplikationen (Abort der Plazenta, Fetuswachstumsverzögerung und vorgeburtlicher Tod des Fötus) festgestellt. Die Kombination des 677T-Allels mit anderen Risikofaktoren führt zu einem erhöhten Risiko einer vorzeitigen Fehlgeburt.
Leiden-Mutation des Koagulationsfaktor-V-Gens.
Die Leiden-Mutation des Koagulationsfaktor-V-Gens ist durch den Austausch des Guaninnukleotids durch das Adeninnukleotid an Position 1691 gekennzeichnet. Dies führt zum Ersatz der Aminosäure Arginin durch die Aminosäure Glutamin an Position 506 in der Proteinkette, die das Produkt dieses Gens ist. Die Mutation wird autosomal dominant vererbt. Das Vorhandensein der Leiden-Mutation erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass eine Reihe von Schwangerschaftskomplikationen auftreten: Fehlgeburten im Frühstadium (das Risiko steigt um das Dreifache), verzögerte fötale Entwicklung, späte Toxikose (Gestose) und Plazentaininsuffizienz.
Eine der gefährlichsten Komplikationen bei der Verwendung hormoneller Kontrazeptiva sind Thrombose und Thromboembolie. Es stellte sich heraus, dass viele Frauen mit solchen Komplikationen heterozygote Träger der Leiden-Mutation sind. Während der Einnahme hormoneller Kontrazeptiva steigt das Thromboserisiko um das 6- bis 9-fache. Wenn der Patient eine Leiden-Mutation hat, erhöht sich das Risiko einer Thrombose unter Einnahme von oralen Kontrazeptiva um das 30- bis 50-fache. Daher schlagen einige Autoren vor, das Vorhandensein der Leiden-Mutation aller Frauen zu untersuchen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen oder nehmen werden. Thrombose ist bekanntermaßen eine der schwerwiegendsten Komplikationen der postoperativen Phase. In den USA bieten sie beispielsweise an, alle Patienten, die sich auf große Operationen vorbereiten (Uterusmyome, Ovarialzysten, Kaiserschnitt usw.), auf die Leiden-Mutation zu untersuchen.
Auf der anderen Seite ist nach Literaturangaben in der Altersgruppe der Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, das absolute Risiko für Thromboembolien so gering, dass sogar ein signifikanter Anstieg des relativen Risikos einen sehr relativen Wert haben kann (18). "Ab posse ad esse Folgeschritt" ("Tatsächlich folgt nicht das Mögliche", Latein). So liegt die Inzidenz von Venenthrombosen bei jungen Frauen bei 2 von 10.000 Personen / Jahre und die Lungenthromboembolie bei 6 von 100.000 Personen / Jahren. Wenn wir davon ausgehen, dass alle tödlichen Fälle auf das Vorhandensein der Leiden-Mutation von Faktor V zurückzuführen sind, müssen zur Identifizierung von 20-25.000 Frauen mit dieser Mutation 500.000 Frauen untersucht werden. Durch das Verbot von Trägern des mutierten Gens, orale Kontrazeptiva einzusetzen, kann ein Todesfall pro Jahr verhindert werden. Die Kosten für ein solches Screening sind enorm. Wenn die weiblichen mutierten Genträger, die auf die Einnahme von COCs verzichtet haben, keine andere, ebenso wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, treten tatsächlich eine Reihe nachteiliger, potenziell gefährlicher klinischer Konsequenzen auf. Also "Certa amittimus, dum incerta petimus" ("Dem Zweifel nachjagen, wir vermissen das Richtige", lat.).
Mutation des Prothrombingens G20210A.
Die Mutation des Prothrombingens G20210A ist durch den Austausch des Guaninnukleotids durch das Adeninnukleotid an Position 20210 gekennzeichnet. Wenn diese Mutation vorliegt, werden erhöhte Mengen an chemisch normalem Prothrombin nachgewiesen. Der Prothrombingehalt kann eineinhalb bis zwei Mal höher sein als normal. Heterozygote Träger des Gens sind 2 - 3% der Vertreter der europäischen Rasse. Die Mutation wird autosomal dominant vererbt. Dies bedeutet, dass Thrombophilie selbst in einem heterozygoten Träger eines veränderten Gens auftritt. Wenn eine Thrombose auftritt, wird die G20210A-Mutation häufig in Kombination mit der Leiden-Mutation gefunden.
Diese Mutation ist ein Risikofaktor für alle mit der Leiden-Mutation verbundenen Komplikationen (Fehlgeburt, Fetoplazenta-Insuffizienz, Tod des Fötus, Gestose, verzögerte Entwicklung des Fötus, Plazentaabbruch). Es ist allgemein anerkannt, dass die genaue Bestimmung genetischer Marker die Exposition gegenüber einem geschätzten Risikofaktor während des gesamten Lebens eines Patienten besser widerspiegeln kann als geeignete Plasmaanalysen, deren Ergebnisse sich im Laufe der Zeit ändern können.
Antiphospholipid-Syndrom (Hughes-Syndrom).
Eine spezifische Variante von HT ist das Antiphospholipid-Syndrom (APS) - ein Symptomkomplex, der venöse und / oder arterielle Thrombose, verschiedene Formen geburtshilflicher Pathologie (vor allem gewohnheitsmäßige Fehlgeburten), Thrombozytopenie und andere verschiedene neurologische, Haut-, Herz-Kreislauf- und hämatologische Erkrankungen umfasst. Auf einem internationalen Symposium über Antiphospholipide wurde 1994 vorgeschlagen, die ASF unter dem Namen des englischen Rheumatologen Hughes zu nennen, der sie zuerst beschrieb und den größten Beitrag zur Erforschung dieses Problems leistete.
Antiphospholipid-Antikörper (eine heterogene Population von Antikörpern, die mit einem breiten Bereich von Phospholipiden reagieren) können direkt an die Blutplättchenmembran binden und so die Adhäsion und Blutplättchenaggregation verstärken. Letztendlich kann dieser Prozess zur Bildung eines Blutgerinnsels führen. Antiphospholipid-Antikörper können einen thrombotischen Effekt auf das Gefäßendothel ausüben, indem sie an die Phospholipide der Endothelzellwand binden und die normale Produktion von Prostacyclin negativ beeinflussen, das ein Vasodilatator und ein Inhibitor der Blutplättchenaggregation ist.
Der Verlauf der hämatogenen Thrombophilie, der Schweregrad und die Prävalenz thrombotischer Komplikationen sind unvorhersehbar, die Ansichten zu Diagnose und Therapie sind unterschiedlich, leider gibt es keine universellen Behandlungsschemata für Patienten. Bei einigen Patienten äußert sich APS hauptsächlich durch Venenthrombose, bei anderen durch Schlaganfall, beim dritten durch geburtshilfliche Pathologie oder Thrombozytopenie.
Da AFS Gefäße eines beliebigen Kalibers (von der Kapillare bis zur Aorta) beeinflussen kann, ist das Spektrum der klinischen Manifestationen äußerst unterschiedlich. Die charakteristischste Manifestation von APS ist die Entwicklung der geburtshilflichen Pathologie:
- gewohnheitsbedingte Fehlgeburten (zwei oder mehr spontane Fehlgeburten), nicht in der Entwicklung befindliche Schwangerschaften im ersten und dritten Trimester;
- fötaler fötaler Tod;
- vorzeitige Lieferung;
- schwere Formen der Präeklampsie (Gestose);
- intrauterine Wachstumsverzögerung;
- Schwere postpartale Komplikationen.
Das Spektrum der klinischen Manifestationen erfordert eine breite diagnostische Suche, die Einführung neuer hochempfindlicher Labormethoden. Trotz einiger Fortschritte, die in den letzten 20 Jahren bei der Untersuchung der Mechanismen der Entwicklung, der klinischen Merkmale und der Behandlungsansätze gemacht wurden, sind Thrombophiliekomplikationen, insbesondere während der Schwangerschaft, nach wie vor eines der dringlichsten multidisziplinären Probleme der modernen Medizin (5).
Die Thrombophilie kann mit kleinen Dosen Acetylsalicylsäure (Aspirin), Heparin, Folsäure, intravenösen Immunglobulinen oder Cytokininkonzentraten kontrolliert werden. Patienten mit APS werden indirekte Antikoagulanzien und Antiaggregantien (niedrige Dosen von Acetylsalicylsäure) verschrieben, die häufig zur Vorbeugung von Thrombosen eingesetzt werden, die nicht mit APS in Verbindung stehen.
Die Behandlung von Patienten mit APS hat jedoch ihre eigenen Merkmale, die mit einer hohen Häufigkeit von Thrombose-Rezidiven einhergehen. Bei schwangeren Frauen ohne geburtshilfliche Pathologie in der Geschichte mit hohen APL-Spiegel im Serum (aber ohne klinische Anzeichen von APS) kann es auf die Verabreichung geringer Dosen von Acetylsalicylsäure (75 mg / Tag) beschränkt sein. Diese Patienten benötigen eine sorgfältige dynamische Beobachtung, da Ihr Risiko für thrombotische Komplikationen ist ziemlich hoch. Bei Thrombophilie mit wiederkehrenden nachteiligen Schwangerschaftsereignissen verdienen nach den verfügbaren Literaturdaten zwei Behandlungsmöglichkeiten Beachtung: niedermolekulares Heparin-Enoxaparin - bei Frauen mit gewöhnlichem spätem fetalen Verlust und Folsäurebehandlung (0,5 bis 5 mg pro Tag) - bei schwerer Gestose. Patienten mit sowohl sekundärem als auch primärem APS, das mit hohen Dosen von indirekten Antikoagulanzien (Warfarin) behandelt wurde, die zur Aufrechterhaltung des Zustands der Hypokoagulation beitragen, zeigten eine signifikante Abnahme der Häufigkeit des Auftretens thrombotischer Komplikationen. Die Verwendung von hohen Dosen indirekter Antikoagulanzien ist jedoch mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden. Die Behandlung mit Heparin in einer Dosis von 5000 IE zwei- bis dreimal täglich in Kombination mit niedrigen Dosen von Acetylsalicylsäure bei Frauen mit wiederkehrenden Fehlgeburten ermöglicht eine Erhöhung der Häufigkeit erfolgreicher Abgaben um den Faktor 2 bis 3.
Auch über die Wirksamkeit der Plasmapherese, intravenöses Immunglobulin, die Verwendung von Prostacyclin-Präparaten, Fibrinolytika, Fischölpräparaten bei Frauen mit geburtshilflicher Pathologie berichtet. Große Hoffnungen werden auf niedermolekulare Heparine sowie auf die Einführung neuer gerinnungshemmender Therapiemethoden gesetzt, die auf der Verwendung von Arginalen, Hiruidinen, gerinnungshemmenden Peptiden, Antithrombozytenagenten (monoklonalen Antikörpern gegen Blutplättchen, RGD-Peptide) und anderen basieren. "Nix actum reputans, si quid superessit agendum" ("Denken Sie nicht darüber nach, was noch zu tun ist", lat.).
Durch rationale Prävention, frühzeitige Diagnose, zeitnahe und adäquate Behandlung verschiedener Thrombophilie wird die Anzahl thrombotischer Komplikationen bei geburtshilflich-gynäkologischen Patienten reduziert.
Leiden-Mutationsassay
Leiden Faktor V ist ein Protein, das in der Leber gebildet wird und an der Blutgerinnung beteiligt ist. Sein zweiter Name ist Proaccelerin. Wenn das für F5 kodierende Gen defekt ist, wird das Protein nicht durch eine andere Komponente der Hämostase - Protein C - gespalten. Träger einer solchen Mutation neigen zu einer verstärkten Blutgerinnung und Thrombose.
Es ist möglich, den Gendefekt FV Leiden zu identifizieren, indem die Analyse im Labor des MSC auf Taganskaya bestanden wird. Unser Zentrum ist auf die Untersuchung, Diagnose und Behandlung von Pathologien der Hämostase spezialisiert.
Preisanalyse für Leiden-Mutation *
- 3 500 Р Erstkonsultation eines Hämostasiologen
- 2 500 Р Wiederholte Konsultation eines Hämostasiologen
- 1.000 R-Analyse für Mutationen im Faktor-V-Gen (FV Leiden)
- 300 P Blutentnahme
Berechnung der Behandlungskosten Alle Preise
* Akzeptierte Patienten über 18 Jahre alt.
Warum eine Blutprobe für Faktor V Leiden vorschreiben?
Bei 20-50% der Patienten mit rezidivierender Thrombose und geburtshilflichen Komplikationen wird ein Polymorphismus (Veränderung) im F5-Gen diagnostiziert. Das Risiko einer Verstopfung der Blutgefäße steigt mit dem Alter, während der Schwangerschaft, unter Einnahme von Hormonen, Verletzungen und chirurgischen Eingriffen.
In Kenntnis der Tatsache, dass der Patient Träger der Leiden-Mutation ist, kann der Arzt in der Vorbereitungsphase der Operation eine präventive Therapie verschreiben. Oder verwenden Sie eine spezielle Taktik für das Management der Schwangerschaft. Menschen mit Defekt F5 wird eine lebenslange Einnahme von Antikoagulanzien gezeigt - Medikamenten, die vor der Bildung von Blutgerinnseln schützen.
Leiden's Mutation und Schwangerschaft
Leiden's Mutation und Schwangerschaft
Ph.D. Abaeva Inna Sergeevna
Thrombophile Zustände in der Geburtshilfe sind eine der Hauptursachen für Fehlgeburten und fetoplazentare Insuffizienz. Thrombophilie ist eine erhöhte Neigung des menschlichen Körpers, Blutgerinnsel zu bilden. Kann erworben und erblich (angeboren) sein. Die Manifestation der Krankheit in Trägern genetisch thrombophiler Mutationen hängt weitgehend von Alter, Geschlecht, Umweltfaktoren und anderen Mutationen ab. Träger des Allels der Krankheit können bis zum Auftreten äußerer Faktoren keine klinischen Symptome der Krankheit aufweisen. Letztere umfassen: Schwangerschaft, Nachgeburt, Immobilisierung, Operation, Trauma, Tumore, Hormonpräparate zur Kontrazeption oder Ersatztherapie.
Die Faktor-V-Mutation ist in der europäischen Bevölkerung zur häufigsten genetischen Ursache für Thrombophilie geworden. Es wurde erstmals von einer Gruppe von Wissenschaftlern identifiziert und beschrieben, die in der niederländischen Stadt Leiden arbeiten. Von hier erhielt es seinen Namen - "Leiden-Mutation". Leiden-Mutation. Dies geschah im Jahr 1993. Die Leiden-Gerinnungsfaktor-V-Genmutation wird dadurch charakterisiert, dass das Nucleotid Guanin durch das Nucleotid Adenin an Position 1691 ersetzt wird. Dies führt zum Ersetzen der Aminosäure Arginin durch die Aminosäure Glutamin an Position 506 in der Proteinkette, die das Produkt dieses Gens ist. Bei dieser Substitution wird der Faktor V nicht wie üblich an Position 506 durch das natürliche Antikoagulans Protein C gespalten, sondern wird resistent gegen seine Wirkung. Es gibt eine Resistenz von Faktor V gegen Protein C. Diese Bedingung wird als Resistenz gegen APC bezeichnet. Durch diesen Widerstand steigt die Konzentration des V-Faktors des Blutgerinnungssystems im Blut an, was zu einer Thrombose führt.
Wenn die Faktor-V-Mutation auftritt, besteht ein lebenslanges Thromboserisiko, das fast achtmal höher ist als ohne Mutation und bei homozygoter Beförderung fast 90-fach. Im Normalzustand kann der Träger einer Leyden-Mutation keine Thrombose aufweisen. Die Thrombose entwickelt sich in Gegenwart zusätzlicher Risikofaktoren: Schwangerschaft, Einnahme hormoneller Kontrazeptiva, Erhöhung des Gehalts an Homocystein, MTHFR-Mutationen und des Prothrombin-Gens, Antiphospholipid-Antikörper. Es ist wichtig anzumerken, dass Homocysteinämie selbst zu einer Resistenz gegen APC führt, so dass diese Kombination besonders gefährlich wird. Darüber hinaus ist die Kombination einer Leiden-Mutation mit einer Mutation des Prothrombin-Gens G20210A häufiger, als bei einer zufälligen Verteilung zu erwarten wäre. All dies zeigt, wie wichtig eine ziemlich vollständige Untersuchung des Patienten ist, wenn ein thrombophiler Zustand vermutet wird. Das Vorhandensein der Leiden-Mutation erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Reihe von Schwangerschaftskomplikationen: Fehlgeburten in den frühen Stadien der Schwangerschaft (das Risiko steigt um das Dreifache), verzögerte fötale Entwicklung, späte Toxikose (Gestose) und Plazentainsuffizienz. Frauen mit Leiden-Mutation zeigen meistens eine Thrombose in der Plazenta, was das erhöhte Risiko für alle oben genannten Komplikationen darstellt. Eine der gefährlichsten Komplikationen hormoneller Kontrazeptiva sind Thrombose und Thromboembolie. Es stellte sich heraus, dass viele Frauen mit solchen Komplikationen heterozygote Träger der Leiden-Mutation sind. Während der Einnahme hormoneller Kontrazeptiva steigt das Thromboserisiko um das 6-9-fache. Wenn ein Patient an einer Leiden-Mutation leidet, steigt das Risiko einer Thrombose unter Einnahme von Kontrazeptiva um das 30- bis 50-fache. Daher ist es notwendig, das Vorhandensein der Leiden-Mutation aller Frauen zu untersuchen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen oder in naher Zukunft einnehmen.
Die Thrombose ist eine der schrecklichen Komplikationen der postoperativen Periode. Befürworter der Genetik (Genomik) schlagen vor, bei allen Patienten, die sich auf größere Operationen vorbereiten (Uterusmyom, Kaiserschnitt, Ovarialzysten usw.), das Vorhandensein der Leiden-Mutation zu untersuchen.
Ein Screening zur Ermittlung der Ursachen von Thrombophilie ist in folgenden Fällen erforderlich:
Familiengeschichte von Thromboembolien im Alter von 40 Jahren bei Verwandten;
zuverlässige Episoden venöser und / oder arterieller Thrombosen vor dem 40. Lebensjahr;
wiederkehrende Thrombose beim Patienten und Angehörigen;
thromboembolische Komplikationen während der Schwangerschaft und nach der Geburt mit hormoneller Kontrazeption;
wiederholte Schwangerschaftsabbrüche, Totgeburten, intrauterine Wachstumsretardierung, Plazentalabort;
Frühes Einsetzen der Präeklampsie, HELLP-Syndrom.
Vorbeugung gegen die Entwicklung dieser Komplikationen ist die Ernennung von Aspirin, die bereits vor dem Beginn der Schwangerschaft beginnt, und LMWH-Medikamente. Eine solche Behandlung ist für den Fötus ungefährlich und kann die Wahrscheinlichkeit eines nachteiligen Schwangerschaftsausgangs drastisch reduzieren.
MUTATION LEIDEN
Die Tendenz zu verstärkter Blutgerinnung und zur Bildung von Blutgerinnseln (Thrombophilie) ist ein globales Problem, das in vielen Industrieländern die Hauptursache für Tod und Behinderung ist. Die Häufigkeit von Venenthrombosen beträgt laut Weltdaten 1-2 Fälle pro 1000 Menschen pro Jahr.
Gegenwärtig sind verschiedene Formen der Thrombophilie gut erforscht, die erbliche Komponente der Krankheit wurde identifiziert und die Ursachen der Erkrankung wurden auf molekulargenetischer Ebene festgestellt. Die signifikantesten und häufig vorkommenden erblichen Defekte im Blutstillungssystem, die zu Thrombophilie führen, sind Polymorphismen in den Genen, die den Gerinnungsfaktor 5 (F5) und den Gerinnungsfaktor 2 (F2, Prothrombin) kodieren. Das Vorhandensein von zwei Polymorphismen erhöht gleichzeitig das Thromboserisiko um fast das 100-fache.
Die klinische Bedeutung der Analyse von Mutationen in den Genen F5 und F2
Hyperkoagulation aufgrund von Mutationen in den Genen, die für die Gerinnungsfaktoren F5 und F2 kodieren, führt zu einer hohen Anfälligkeit für Thrombosen. Die charakteristischen klinischen Manifestationen von Thrombophilie, die durch diese Polymorphismen verursacht werden, sind tiefe Venenthrombosen und Lungenthromboembolien (eine der häufigsten Komplikationen vieler Erkrankungen sowie die postoperativen und postpartalen Perioden); Zerebralvenen, Pfortader und Netzhautvenen sind weniger häufig betroffen.
Der Träger dieser Polymorphismen erhöht auch die Wahrscheinlichkeit einer Toxikose während der Schwangerschaft, einer Plazentainsuffizienz, einer verzögerten fötalen Entwicklung und einer Totgeburt. Es gibt Anzeichen für eine Zunahme der Häufigkeit dieser Polymorphismen bei Frauen mit gewohnheitsmäßigen Fehlgeburten, insbesondere im zweiten Schwangerschaftsdrittel der Schwangerschaft. Mutationen der F5-, F2-Gene sind zuverlässig mit einer frühen und späten gewohnheitsmäßigen Fehlgeburt verbunden. Einer der Risikofaktoren für Thrombophilie bei Trägern dieser Mutationen ist die Verwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva (COCs).
Biologie und Medizin
Leiden-Mutation
Erhöhte Blutgerinnung ist charakteristisch für die häufig auftretenden Anomalien der Faktoren V (Leiden-Mutation), bei denen dieser Faktor gegen die Wirkung von Protein C resistent wird. Dieser Defekt tritt bei 20-50% der Patienten mit rezidivierender Venenthrombose und Embolie auf.
Es wurde beobachtet, dass bei einigen Patienten mit rezidivierender Venenthrombose und Embolie die Zugabe von aktiviertem Protein C zu Plasma keine Verlängerung der APTT verursacht. Anschließend wurde bei allen diesen Patienten die gleiche Mutation des Faktor-V-Gens gefunden: Ersetzen von Arginin durch Glutamin an Position 506. Gleichzeitig verschwindet die Aufteilung des Faktors V mit Protein C und die Wirkung des aktivierten Faktors V wird verlängert.
Etwa 3% der Bevölkerung sind für dieses Gen heterozygot. Es wird geschätzt, dass 25% der Fälle von rezidivierenden tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien mit dieser Mutation assoziiert sind. Dieser Defekt ist sowohl für sich als auch in Kombination mit anderen thrombogenen Faktoren gefährlich.
Somit erhöht die Heterozygosität dieses Allels das Risiko von Venenthrombosen und Embolien während des Lebens um das 7-fache. In Kombination mit Schwangerschaft oder oralen Kontrazeptiva steigt das Risiko um das 15fache.
Bei Homozygosität steigt das Thromboserisiko um das 20-fache.
Das Risiko steigt auch mit dem Alter und mit der Kombination einer Leiden-Mutation mit anderen Defekten mit geringer Penetranz (z. B. Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel).
Die Entdeckung dieses Defekts erlaubt einen anderen Blick auf die zahlreichen Risikofaktoren für Venenthrombose und Embolie, die in früheren Studien identifiziert wurden.
In einer klinischen Studie, der Doctors Health Study, wurde bei etwa 3% der männlichen amerikanischen Ärzte eine Leiden-Mutation festgestellt. Diejenigen, die anschließend eine tiefe Venenthrombose entwickelten, hatten drei Mal häufiger eine Leiden-Mutation. Personen mit dieser Mutation nach Absetzen von Antikoagulanzien (die Mindestdauer des Kurses beträgt 3 Monate) haben häufiger wiederkehrende Thrombosen.
Faktor 5 (Leiden-Mutation) G1691A
Funktion:
Kodiert das Protein (Faktor V), das ein wesentlicher Bestandteil des Blutgerinnungssystems ist.
Pathologie:
Die Leiden-Mutation des Gerinnungsfaktor-V-Gens (Ersatz von Guanin durch Adenin an Position 1691) führt zum Ersatz von Arginin durch Glutamin an Position 506 in der Proteinkette, die das Produkt dieses Gens ist. Die Mutation führt zu einer Resistenz (Resistenz) von Faktor 5 gegen eines der wichtigsten physiologischen Antikoagulanzien - aktiviertes Protein C.
Das Ergebnis ist ein hohes Risiko für Thrombose, systemische Endotheliopathie, Mikrothrombose und Plazenta-Infarkt, die den Blutfluss im Uteroplazenta beeinträchtigen.
Polymorphismusdaten:
- die Häufigkeit des Auftretens in der Bevölkerung - 2-7%;
- Häufigkeit des Auftretens bei Schwangeren mit VTE - 30-50%;
- autosomal dominante Vererbung;
Klinische Manifestationen:
- unerklärliche Unfruchtbarkeit, Präeklampsie, Präeklampsie, vorzeitige Ablösung der normalerweise lokalisierten Plazenta, gewohnheitsbedingte Fehlgeburt, Feto-Plazenta-Insuffizienz, fötaler Tod, verzögerte fötale Entwicklung, HELLP-Syndrom,
- venöse und arterielle Thrombose und Thromboembolie.
Klinische Bedeutung:
GG-Genotyp ist die Norm. Pathologisches A-Allel (GA, AA - Genotyp) - ein erhöhtes Risiko für TF und geburtshilfliche Komplikationen.
Es ist zu beachten, dass die Kombination einer Leiden-Mutation mit einer Schwangerschaft, hormonelle Kontrazeptiva, die Erhöhung des Gehalts an Homocystein und die Anwesenheit von Antiphospholipid-Antikörpern im Plasma das Risiko für die Entwicklung von TF erhöhen.
Therapie und Bluttest für Faktor V Leiden (Gerinnungsgenotyp, Faktor 5 Leiden)
Was ist "Leiden-Faktor V"?
Dies ist eine Mutation, die die genetische Prädisposition für die Entwicklung einer Venenthrombose erhöht. Es kann zum Tod führen.
Eine Blutgerinnungsstörung mit erhöhtem Risiko für Blutgerinnsel wird als Thrombophilie bezeichnet. Thrombophilie ist ein angeborener Gesundheitszustand, und der Begriff umfasst mehrere genetische Erkrankungen, die die Blutgerinnung erhöhen können, was zur Bildung von Blutgerinnseln führen kann - Blutgerinnsel, die für Leben und Gesundheit gefährlich sind. Der Gefährdungsgrad dieser Erkrankung hängt stark von der Stelle ab, an der sich der Thrombus befindet.
Manchmal wird die Thrombusbildung durch die Tatsache verursacht, dass Faktor V Leiden eine tiefe Venenthrombose oder Thrombophlebitis der oberflächlichen Venen verursachen kann. Wenn sich ein Blutgerinnsel bildet oder in die Blutgefäße von Organen wie Lunge, Leber oder Gehirn gelangt, besteht Gefahr für das Leben des Patienten. Ein Blutgerinnsel, das den Blutstrom verstopft, kann zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall führen. Thrombophilie bei Frauen kann Eklampsie, Präeklampsie oder die Geburt eines toten Kindes verursachen.
Die Bedeutung der Blutuntersuchung für Faktor V Leiden
Ein Bluttest auf Faktor V Leiden ist wichtig für diejenigen, die Angehörige mit der durch diesen Faktor verursachten Krankheit haben, und für diejenigen, die an Thrombosen leiden.
Man geht davon aus, dass Venenthrombose eine polygene Krankheit ist. Dies bedeutet, dass ein Drittel der erblichen Thrombosen zwei oder mehr genetische Defekte haben kann. Faktor V Leiden kann fötalen Tod oder mehrere Fehlgeburten verursachen.
Die Analyse des Faktors V von Leiden wird durchgeführt, um die Gründe für eine venöse Thromboembolie zusammen mit der Analyse von Protombin 20210 und anderen Blutuntersuchungen zu klären. Es hilft Ärzten, die Ursache von Blutgerinnseln zu verstehen. Diese Tests sind besonders wichtig und hilfreich, wenn der Patient weniger als 50 Jahre alt ist oder wenn sich im Becken, im Gehirn, in den Nieren, in der Leber oder in der Vene des Auges ein Blutgerinnsel gebildet hat.
Der erste Screeningtest wird durchgeführt, um die Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APC-Resistance, APC) zu testen. Wenn eine Person gegen APC resistent ist, hat sie ein erhöhtes Thromboserisiko. In der Regel haben diejenigen, die diesen Widerstand haben, eine Mutation, die als Faktor V bezeichnet wird. Die Analyse wird durchgeführt, um das Vorhandensein einer Genmutation zu überprüfen und ihren Typ zu bestimmen (nämlich heterozygot oder homozygot).
Behandlung
Die Behandlung der Thrombophilie wird durchgeführt, um die Gerinnung oder deren Komplikationen zu reduzieren. Es wurden mehrere Tests durchgeführt, um verschiedene Arten von Thrombophilie zu identifizieren. Wir sollten jedoch nicht vergessen, den Gesundheitszustand zu überwachen und alle Merkmale der bestehenden Krankheit zu klären.
Mutation leydena was ist das?
Ätiologie und Auftreten von Thrombophilie. Venenthrombose (MIM Nr. 188050) ist eine panethnische multifaktorielle Erkrankung; Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu und variiert in verschiedenen Rassen. Die Krankheit ist selten bei Asiaten und Afrikanern und häufiger bei Kaukasiern.
Spezifische prädisponierende Faktoren sind Stauung, Endothelschaden und erhöhte Blutgerinnung. Es wurden genetische Faktoren identifiziert, die bei 25% aller Patienten vorhanden sind, einschließlich Defekthemmung von Gerinnungsfaktoren und Beeinträchtigung der Klumpenlyse. Der Leiden-Faktor V tritt bei 12–14% auf, Mutationen im Prothrombin-Gen bei 6–18% und Antithrombin III- oder Protein C- oder S-Mangel bei 5–15% der Patienten mit Venenthrombose.
Die Mutation Arg506Gln im FV-Gen, Faktor V Leiden, tritt bei 2-15% der gesunden Menschen in europäischen Bevölkerungen auf; am häufigsten unter Schweden und Griechen, seltener unter Asiaten und Afrikanern. Faktor V Leiden entstand offensichtlich als Ergebnis von Mutationen im Vorfahren nach der Trennung von Europodiden von Negroiden und Mongoloiden.
Protein-C-Mangel - pan-ethnische Krankheit mit einer Häufigkeit von 0,2-0,4%. Mutationen im PROC-Gen senken die Proteinaktivität normalerweise unter 55% des Normalwerts.
Pathogenese der Thrombophilie
Das Koagulationssystem erhält ein genaues Gleichgewicht zwischen Gerinnselbildung und Hemmung; Wenn jedoch eine Koagulation über dem gerinnungshemmenden System und der Fibrinolyse herrscht, treten Venenthromben auf. Proteasen und Protein-Kofaktoren der Gerinnungskaskade werden am Ort der Verletzung aktiviert, bilden ein Fibringerinnsel und müssen dann inaktiviert werden, um die Ausbreitung der Gerinnung zu verhindern. Aktivierter Faktor V, ein Kofaktor von Faktor X, beschleunigt die Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin.
Faktor V wird durch das aktivierte Protein C inaktiviert, das den aktiven Faktor V an drei Stellen aufspaltet (Arg306, Arg506 und Arg679). Die erste ist die Aufteilung in der Position von Arg506, die die Aufteilung an zwei anderen Punkten beschleunigt; Die Aufteilung am Arg506-Punkt verringert die Aktivierungsfunktion des Faktors V, während die Aufteilung an der Position Arg306 ihre Funktion stoppt. Protein S, ein Cofaktor von Protein C, beschleunigt die Inaktivierung des aktiven Faktors V durch Protein C und verstärkt die Spaltung an der Position von Arg306.
Die Mutation von Faktor V Leiden führt zum Verlust des Erkennungspunkts von Protein C im aktiven Faktor V, verringert dessen Spaltung und Inaktivierung und prädisponiert den Patienten für Thrombophilie. Das Thrombophilie-Risiko ist bei Patienten, die für Faktor V Leiden homozygot sind, höher; Das Lebenszeitrisiko einer Venenthrombose für Heterozygoten und Homozygoten für Faktor V Leiden beträgt ungefähr 10% bzw. 80%.
Vererbter Protein-C-Mangel beruht auf Mutationen in der kodierenden Sequenz und Kontrollelementen des PROC-Gens. Die meisten Mutationen sind sporadisch, obwohl einige, zum Beispiel die französisch-kanadische 3363insC-Mutation, in dieser Population dank des Vorfahren auftraten. Im Gegensatz zur Leiden-V-Mutation, die zu einer erhöhten Funktion führt, stören Mutationen im PROC-Gen die Protein-C-Funktion, reduzieren die Inaktivierung der aktiven Gerinnungsfaktoren V und VIII und prädisponieren für die Bildung von Blutgerinnseln.
Das Vorhandensein von zwei mutierten Allelen im PROC-Gen führt in der Regel zu fulminanter Purpura, einer weit verbreiteten intravaskulären Gerinnung, die oft tödlich wirkt, wenn sie nicht schnell erkannt wird und keine Behandlung erfolgt. Heterozygote Protein-C-Mutationen prädisponieren für Thrombophilie und erhöhen das Risiko einer Venenthrombose während des gesamten Lebens um 20-75%.
Allgemein gesagt, für Patienten, die für Leiden-Polymorphismen von Faktor V- oder PROC-Genmutationen heterozygot sind, erfordert der Übergang von einem Zustand erhöhter Leuchtkraft zu Venenthrombose die Koexistenz von genetischen und Umweltfaktoren. Nicht-genetische Faktoren - Schwangerschaft, Anwendung oraler Kontrazeptiva, Operation, fortgeschrittenes Alter, Neoplasien, Immobilisierung und Pathologie des Herzens. Genetische Anomalien sind verschiedene Verstöße gegen die Hemmung von Gerinnungsfaktoren und Störungen der Blutgerinnsellyse.
Phänotyp und Entwicklung der Thrombophilie
Obwohl sich Blutgerinnsel in jeder Vene bilden können, treten sie meistens in Schadensbereichen auf, in den großen venösen Nasennebenhöhlen oder Kreuzungspunkten von Ventiltaschen in den Venen der Beine. Blutgerinnsel der unteren Extremitäten sind in der Regel auf die Venen des Unterschenkelrückens beschränkt, erstrecken sich jedoch in etwa 20% der Fälle auf die proximaleren Gefäße.
Überlappende tiefe Venen des Beins können Schwellungen, Hitzewallungen, Rötungen, Schmerzen, Völlegefühl der Venen und erweiterten venösen Kollateralen verursachen, obwohl viele Patienten keine Symptome haben.
Nach der Bildung kann sich ein Thrombus entlang der Vene ausbreiten und letztendlich andere Venen blockieren, Embolien verursachen, durch Fibrinolyse entfernt oder organisiert und möglicherweise rekanalisiert werden. Eine Embolie ist eine schwere Komplikation und kann tödlich sein, wenn sie das arterielle System der Lunge überlappt. Lungenembolie tritt bei 5–20% der Patienten auf, die anfangs eine tiefe Venenthrombose (GWT) (Wadenvenen) haben.
Im Gegensatz dazu verlängert der proximale Venenthrombus den venösen Rückfluss und verursacht ein postthrombotisches Syndrom, das durch Schmerzen in den Beinen, Ödeme und häufige Bildung von Hautgeschwüren gekennzeichnet ist.
Mit Ausnahme einer möglichen Erhöhung des Rezidivrisikos sind die Symptome, der Verlauf und die Ergebnisse bei Patienten mit Mutationen in den Genen PROC und Faktor V Leiden denen anderer Patienten mit Thrombophilie ähnlich. Bei unbehandelten Patienten mit proximaler Venenthrombose besteht im Allgemeinen ein Risiko von 40% für wiederholte Venenthrombosen.
Merkmale phänotypischer Manifestationen von Thrombophilie:
• Einstiegsalter: Reife
• tiefe Venenthrombose
Behandlung von Thrombophilie
Die Diagnose einer tiefen Venenthrombose (GHT) der Beine ist schwierig, da die Patienten häufig keine Symptome zeigen und die meisten Tests relativ unempfindlich sind, bis sich das Blutgerinnsel proximal zu den tiefen Venen der Waden ausbreitet. Am häufigsten wird die Duplexsonographie der Venen zur Diagnose einer tiefen Venenthrombose (GVT) verwendet. Ein Thrombus wird entweder durch direkte visuelle Beobachtung oder logisch erkannt, wenn die Vene während der Kompression nicht verengt wird. Doppler-Ultraschall kann einen abnormalen Blutfluss in den Venen feststellen.
Faktor V Leiden kann direkt durch DNA-Analyse diagnostiziert werden oder aufgrund der Definition von aktivem Protein C vermutet werden. Protein C-Mangel wird durch Messung seiner Aktivität diagnostiziert. Mutationen im PROC-Gen werden durch direkte Analyse des Gens bestimmt.
Die Behandlung in der Akutphase zielt darauf ab, die Ausbreitung eines Blutgerinnsels und damit verbundene Komplikationen, insbesondere Lungenembolie, zu reduzieren; Normalerweise umfasst es Antikoagulanzien und die erhöhte Position der betroffenen Extremität. Die nachfolgende Therapie konzentriert sich auf die Vorbeugung einer rezidivierenden Venenthrombose durch Erkennen und Verbessern der Anfälligkeit sowie die Verhinderung der Blutgerinnung. Die Behandlungsrichtlinien für Patienten mit Protein C-Mangel und Leiden-Faktor V werden weiterentwickelt.
Alle sollten eine Standardtherapie mit Antikoagulanzien für mindestens 3 Monate erhalten. Es bleibt unklar, wie lange Patienten mit einem einzelnen mutierten Allel mit Antikoagulanzien behandelt werden sollten. Bei Patienten mit wiederholter Venenthrombose besteht jedoch in der Regel eine längere, möglicherweise lebenslange Aufnahme von Antikoagulanzien.
Im Gegensatz dazu benötigen homozygote Patienten für Faktor V Leiden sowie Homozygoten für andere Mutationen oder komplexe Heterozygoten (wie im Beispiel eines Patienten) eine längere Einnahme von Antikoagulanzien nach der ersten Episode.
Vererbungsrisiken von Thrombophilie
Jedes Kind eines Paares, wenn einer der Eltern für Faktor V Leiden heterozygot ist, hat ein 50% iges Risiko, das mutierte Allel zu erben. Bei einer Penetranz von 10% besteht für jedes Kind ein Risiko von 5%, eine Venenthrombose im Laufe des Lebens zu entwickeln.
Jedes Kind des Paares hat, wenn einer der Eltern für die PROC-Mutation heterozygot ist, ein Risiko von 50%, das mutierte Allel zu erben. Die Einschätzung des Durchdringungsproteins C reicht von 20 bis 75%; Daher besteht für jedes Kind ein Risiko von 10-38%, während des Lebens eine Venenthrombose zu entwickeln.
Aufgrund der unvollständigen Penetranz und der Verfügbarkeit einer wirksamen Therapie für heterozygote Träger von Leiden-Faktor-V- und -PROC-Mutationen wird eine vorgeburtliche Diagnose selten durchgeführt, mit der Ausnahme, dass homozygote oder zusammengesetzte heterozygote Mutationen im PROC-Gen nachgewiesen werden müssen. Der vorgeburtliche Nachweis von Homozygoten oder zusammengesetzten Heterozygoten für PROC-Mutationen ist aufgrund der Schwere der Erkrankung und des schnellen Bedarfs an Behandlung in der Neugeborenenperiode nützlich.
Ein Beispiel für Thrombophilie. ZH.ZH., ein 45-jähriger Geschäftsmann französisch-schwedischer Herkunft, hatte am Tag nach seiner Reise über den Pazifischen Ozean Atemnot. Sein rechtes Bein war geschwollen und fühlte sich heiß an. Nachfolgende Studien zeigten einen Thrombus in den Venen der V. poplitealis und des Beckens sowie Lungenvenembolie. Eltern J.-J. bemerkte eine Venenthrombose der Beine, und meine Schwester starb während der Schwangerschaft an Lungenembolie. Basierend auf dem Alter von J.J. und eine Familiengeschichte, vermutete der Arzt, dass er eine erbliche Neigung zu Thrombophilie hatte.
Ein Screening auf erbliche Ursachen von Thrombophilie ergab, dass der Patient ein Träger der Leiden-Faktor-V-Mutation ist. Nachfolgende Studien von anderen Familienmitgliedern identifizierten die Mutation im heterozygoten Zustand seines Vaters, einer verstorbenen Schwester und eines gesunden älteren Bruders. Darüber hinaus waren der Patient selbst, seine Mutter, seine verstorbene Schwester und seine gesunde ältere Schwester heterozygot für eine Frame-Shift-Mutation (3363insC) im PROC-Gen, das für Protein C kodiert. Somit war der Patient eine doppelte Heterozygote in zwei verschiedenen Genen, die zur Thrombose prädisponieren.
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Blutgerinnungsfaktor 5 (F5). Nachweis der G1691A-Mutation (Arg506Gln)
Der Marker ist mit einer Resistenz gegen die Wirkung von aktiviertem Protein C des Blutgerinnungssystems (Leiden-Mutation) verbunden. Es wird untersucht, um die genetische Anfälligkeit für Thromboembolien, Thrombosen, Präeklampsie, thromboembolische Komplikationen während der Schwangerschaft und einen ischämischen Schlaganfall zu ermitteln. Es hat einen prognostischen Wert bei der Einnahme von oralen Kontrazeptiva und der Hormonersatztherapie.
Genname - F5
Lokalisierung des Gens auf dem Chromosom - 1q24.2
Genfunktion
Das F5-Gen codiert den Gerinnungsfaktor V (Leiden-Faktor), ein Hauptplasmaprotein, das die Blutgerinnung reguliert (Koagulation) und als Cofaktor bei der Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin durch den F10-Faktor wirkt.
Genetischer Marker F5 G1691A
Die Mutation des F5-Gens manifestiert sich im Ersatz von Guanin (G) durch Adenin (A) in Position 1691 und wird als genetischer Marker G1691A bezeichnet (Synonyme - Faktor V Leiden, Mutation Leiden, Leiden-Mutation). Folglich ändern sich auch die biochemischen Eigenschaften des Enzyms, bei denen der Ersatz der Aminosäure Arginin durch Glutamin auftritt.
G1691A - Ersetzung von Guanin (G) durch Adenin (A) an Position 1691 der DNA-Sequenz, die ein F5-Protein codiert.
Arg506Gln - Ersatz der Aminosäure Arginin durch Glutamin in der Aminosäuresequenz des F5-Proteins.
Mögliche Genotypen
Die Häufigkeit des Auftretens in der Bevölkerung
Die Häufigkeit des Auftretens des Allels A liegt zwischen 1 und 8% in verschiedenen Populationen.
Disease Marker Association
- Thromboembolie
- Thrombose
- Präeklampsie
- Thromboembolische Komplikationen während der Schwangerschaft
- Ischämischer Schlaganfall
- Risiko für thromboembolische Komplikationen bei Einnahme von oralen Kontrazeptiva und Hormonersatztherapie
Beschreibung
Das Hämostase-System ist eine Kombination biochemischer Prozesse, die den flüssigen Zustand des Blutes sicherstellen, seine normalen rheologischen Eigenschaften (Viskosität) beibehalten, Blutungen verhindern und stoppen. Es umfasst Faktoren der Gerinnung, natürliches Antikoagulans und fibrinolytische Blutsysteme. Normalerweise sind die Prozesse darin ausgeglichen, was den flüssigen Zustand des Blutes sicherstellt. Die Verschiebung dieses Gleichgewichts aufgrund interner oder äußerer Faktoren kann das Blutungsrisiko und die Thrombose (Thrombophilie) erhöhen.
Hereditäre Thrombophilie (eine Pathologie, die eine erhöhte Tendenz zur Thrombose verursacht) ist eine der häufigsten genetischen Störungen. Sie bleibt oft unerkannt und äußert sich meist in Form von Venenthrombosen und Venenthromboembolien. Eine Gerinnungsstörung bei erblicher Thrombophilie wird in den meisten Fällen durch Änderungen der Gerinnungsfaktor-II- und -V-Gene verursacht, die mit bekannten genetischen Markern assoziiert sind (F2 G20210A, F5 G1691A). Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Thrombophilie und assoziierten Erkrankungen.
Das F5-Gen codiert den Gerinnungsfaktor V, ein Plasmaprotein, das ständig in seiner inaktiven Form im Blut zirkuliert. Aktiviert wird es durch Protein - Thrombin (F2), das mit Hilfe von Calciumionen eine schwere und leichte Kette von Faktor V kombiniert. Der aktivierte Faktor V (Va) ist das Hauptprotein, das die Gerinnung (Koagulation) des Blutes reguliert und als Co-Faktor bei der Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin fungiert Faktor F10.
Das Ersetzen von Adenin durch Guanin in Position 1691 im F5-Gen führt zum Ersatz der Aminosäure Arginin durch Glutamin an Position 506 im F5-Proteinmolekül, einem der drei Bereiche von Faktor V, in dem es durch das natürliche Antikoagulans, aktiviertes Protein C, gespalten wird V (Leiden-Mutation) Das Risiko von Blutgerinnseln steigt signifikant, da keine Möglichkeit einer negativen Regulation des Enzyms besteht. Die Mutation im F5-Gen wird autosomal-dominant vererbt, sodass der pathologische Effekt bereits mit einer Kopie des beschädigten Gens erzielt wird.
Die Manifestation thrombophiler genetischer Mutationen hängt auch vom Alter, den Umweltfaktoren und dem Vorhandensein anderer Mutationen ab. Bei Trägern des für Thrombophilie prädisponierenden Allels manifestiert sich die Krankheit möglicherweise nicht vor der Exposition gegenüber provozierenden Faktoren wie Schwangerschaft, oraler Kontrazeptiva, Hormonersatztherapie, längerer Immobilisierung und Rauchen.
Zusammen mit dem erhöhten Thromboserisiko kann erbliche Thrombophilie die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass geburtshilfliche und gynäkologische Komplikationen (gewohnheitsbedingte Fehlgeburten, intrauterine Wachstumsverzögerung, Gestose usw.) auftreten.
Nach Untersuchungen von Gerhardt et al. (2000) betrug die Prävalenz von Faktor V Leiden bei schwangeren Frauen mit venöser Thromboembolie in der Vorgeschichte 43,7%, verglichen mit 7,7% bei gesunden Frauen.
Das Thromboserisiko steigt mit dem gleichzeitigen Transport einer Mutation im F5-Gen und dem genetischen Marker MTHFR (C677T) sowie bei Vorhandensein einer 20210G-Mutation im Prothrombingen. Solche Kombinationen erhöhen das Risiko einer Thrombophilie im frühen Alter und tragen zu einer schwereren Thrombose bei.
In Studien von Casas et al. (2004) wurde eine Assoziation der Leiden-Mutation mit einem ischämischen Schlaganfall gezeigt.
Auf der anderen Seite kann die Leiden-Mutation aus evolutionärer Sicht vorteilhaft sein. Dies erklärt sich dadurch, dass Frauen, die diese Mutation tragen, den Vorteil haben, das Blutungsrisiko während der Geburt zu reduzieren. Daher kann die hohe Prävalenz einer potenziell schädlichen Mutation in der Allgemeinbevölkerung das Ergebnis einer evolutionären Selektion sein.
Durch die rechtzeitige Diagnose einer genetischen Anfälligkeit für eine erhöhte Blutgerinnung und frühzeitige präventive und / oder therapeutische Maßnahmen werden schwerwiegende Folgen für das Herz-Kreislauf-System und die damit verbundenen schweren Erkrankungen vermieden. Darüber hinaus ist die Prävention von thromboembolischen Komplikationen wichtig für den sicheren Verlauf der Schwangerschaft bei erblicher Thrombophilie.
Interpretation der Ergebnisse
- G / G - Genotyp, der nicht zu einer erhöhten Blutgerinnung prädisponiert
- G / A - Genotyp, der zu einer erhöhten Blutgerinnung in heterozygoter Form prädisponiert
- A / A - Genotyp, der zu einer erhöhten Blutgerinnung in homozygoter Form prädisponiert
Die Interpretation der Ergebnisse der Studie sollte vom Arzt in Kombination mit anderen genetischen, anamnestischen, klinischen und Labordaten vorgenommen werden.
Die Studie wird in den Komplexen empfohlen: