Über Homocystein

Was ist Homocystein?

Die aktive Erforschung der Rolle von Homocystein in der menschlichen Pathologie begann vor 15 bis 20 Jahren. Obwohl diese Substanz 1932 bei der Untersuchung der Stoffwechselprodukte von Methionin entdeckt wurde, eine der wichtigsten Aminosäuren für das menschliche Leben.

Homocystein ist eine Aminosäure, die nicht in der Nahrung vorkommt, sondern im Körper aus einer anderen Aminosäure gebildet wird, Methionin, das reich an tierischen Produkten ist, hauptsächlich Fleisch, Milchprodukten (insbesondere Hüttenkäse und Hartkäse) und Eiern. Im Wesentlichen ist Homocystein ein Zwischenprodukt des Stoffwechsels, wenn es im Körper von tierischem Protein verdaut wird.

Der Homocystein-Metabolismus erfolgt intrazellulär unter Beteiligung einer Reihe von Enzymen, von denen die Methyltetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) und die Cystathion-β-Synthetase (CBS) im Vordergrund stehen. Neben den Enzymen spielen Coenzyme eine wichtige Rolle im Homocystein-Stoffwechsel - die Vitamine B6, B12 und Folsäure (Vitamin B9).

Normalerweise wird Homocystein über die Nieren aus dem Körper ausgeschieden. Wenn jedoch Stoffwechselprozesse gestört sind, kann sich eine übermäßige Menge davon in den Zellen ansammeln, was zu einer schweren Beeinträchtigung der Zellaktivität und vor allem der Endothelfunktion (Innenwand) der Blutgefäße führt.

Was ist Hyperhomocysteinämie?

Hyperhomocysteinämie ist ein pathologischer Zustand des Körpers, der sich in einem Anstieg des Homocysteinspiegels im Blut manifestiert. Nach Forschungsergebnissen der letzten Jahre gilt Hyperhomocysteinämie als unabhängiger und primärer Risikofaktor für Atherosklerose.

• Tumoren (Brust-, Eierstock-, Pankreas-, myeloische und lymphoproliferative Erkrankungen)
• Psoriasis
• Systemischer Lupus erythematodes
• Rheumatoide Arthritis
• Hypothyreose
• Mukoviszidose

• Cholestyramin, Colistepol und Metformin stören die Aufnahme von Folsäure und Vitamin B12
• Niacin und Theophyllin verursachen einen Vitamin-B6-Mangel
• Sulfanilamide verursachen Folsäuremangel.
• Die Einnahme hormoneller Kontrazeptiva führt zu einem Mangel an Folsäure.
• Methotrexat hemmt die THFR-Aktivität
• Antikonvulsiva sind Folsäure-Antagonisten.
• L-Dopa erhöht die Transmethylierungsintensität
• Cyclosporin beeinträchtigt die Nierenfunktion
• Fibrate beeinflussen die Nierenfunktion

Welcher Homocysteinspiegel im Blut wird als normal angesehen?

Während des Lebens steigt der Homocysteinspiegel im Blut allmählich an. Vor der Pubertät sind die Homocysteinspiegel bei Jungen und Mädchen ungefähr gleich - ungefähr 5 µmol / l. Während der Pubertät steigt der Homocysteinspiegel auf 6–7 µmol / l, bei Jungen ist dieser Anstieg stärker als bei Mädchen.

Bei Erwachsenen schwankt der normale Homocysteinspiegel im Bereich von 10–15 µmol / l, bei Männern ist dieser Indikator normalerweise höher als bei Frauen. Mit zunehmendem Alter steigt der Homocysteinspiegel allmählich an und bei Frauen ist die Rate dieser Zunahme höher als bei Männern.

Ein allmählicher Anstieg des Homocysteinspiegels mit dem Alter erklärt sich aus einer Verlangsamung der Stoffwechselprozesse, Änderungen des Hormonspiegels, einer Abnahme der Nierenfunktion und einem höheren anfänglichen Homocysteinspiegel bei Männern - durch eine größere Muskelmasse.

Hyperhomocysteinämie, Gefäßerkrankungen und Thrombose

Hohe Gehalte an Homocystein im Blutplasma sind das Ergebnis der Wechselwirkung von angeborenen und Umweltfaktoren. Studien mit "Fallkontrolle" und einer Beurteilung des Gefäßquerschnitts zeigten eindeutig, dass leichte bis mittelschwere Hyperhomocysteinämie mit einem erhöhten Risiko sowohl für arterielle als auch für venöse Thrombosen verbunden ist. Prospektive Studien bei Gesunden zeigten hingegen nicht, dass Hyperhomocysteinurie mit einem hohen Thromboserisiko verbunden ist. Daher ist mehr Forschung erforderlich, um festzustellen, ob Hyperhomocysteinämie ein Risikofaktor für Thrombose ist. Dies erfordert eine randomisierte, placebokontrollierte und doppelblinde Bewertung der Wirksamkeit bestimmter Vitamine. Sie helfen dabei festzustellen, ob tatsächlich kausale Beziehungen zwischen Hyperhomocysteinämie und Thrombose bestehen, aber sie helfen auch, thromboembolische Komplikationen zu vermeiden.

Homocystein (HZ) ist eine Nicht-Protein-Sulfhydrylaminosäure, die während des Metabolismus auftritt und das essentielle Aminosäure-Methionin bildet. Der intrazelluläre Metabolismus von HZ wird auf enzymatischen Wegen durchgeführt, die von Vitaminen als Cofaktoren oder Cosubstraten abhängen. Es gibt zwei Wege zur Re-Methylierung von HZ zur Bildung von Methionin und eine Möglichkeit, auf der Schwefel in Cystein überführt wird. In dem ersten der Methioninsynthetase-katalysierten Remethylierungspfade wirkt Cobalamin als Cofaktor, und die Methylgruppe wird durch 5-Methyltetrahydrofolat gegeben, die Hauptform von Plasmafolat, die aus der Reduktion von 5,10-Methylentetrahydrofolat durch das Enzym Methylenetetraborhydrofolaterat entsteht. Auf der anderen Weise, die hauptsächlich in der Leber aktiv ist, ist Betain der Donor der Methylgruppe, und die Reaktion wird durch Betieren von Cysteinmethyltransferase (CBS) unter Beteiligung von Pyridoxal-5'-phosphat, einem Derivat von Vitamin B, katalysiert₆. Vitamin B₆ auch für die Umwandlung von Cystathionin in Cystein und a-Ketobuttersäure erforderlich.

Der Gesamtplasmaspiegel von HZ im Blutplasma (GHG) steigt mit dem Alter an, ist bei Frauen geringer als bei Männern im gebärfähigen Alter und steigt nach der Menopause an. Die Hauptfaktoren, die den GHC - Spiegel im Blutplasma bestimmen, sind die Ernährung (Verbrauch von Vitamin B₁₂, B₆ und Folsäure) und Nierenfunktion; andere weniger ausgeprägte Faktoren sind Rauchen, arterieller Hypertonie, Hypercholesterinämie, körperliche Anstrengung, Kaffeetrinken und Alkohol [1,2].

Die häufigste Ursache für eine akute Hyperhomocysteinämie (gekennzeichnet durch Nüchtern-OGT-Spiegel über 100 µmol / L) ist die homozygote Insuffizienz des CBS-Enzyms, in dem etwa 1 von 335.000 Menschen in der menschlichen Bevölkerung lebt. Skeletterkrankungen, vorzeitige Gefäßerkrankungen, Thromboembolien und psychische Störungen. Etwa 5–10% der Fälle von akuter Hyperhomocysteinämie sind auf erbliche Remethylierungsdefekte zurückzuführen [3].

Mäßig ausgeprägte Formen der Hyperhomocysteinämie (GOC auf einem leeren Magen von 15 bis 100 µmol / l) treten bei phänotypisch normalen Menschen mit genetischen Defekten, erworbenen Defekten oder häufiger als Folge einer Kombination von beidem auf. Mit moderater Hyperhomocysteinämie assoziierte erbliche Defekte führen zu einer Abnahme der Aktivität der entsprechenden Enzyme um etwa 50%, wie bei der Heterozygosität des PACS- oder MTHFR-Mangels, deren Gesamtprävalenz in der Bevölkerung 0,4 bis 1,5% beträgt [3]. Ein weiterer erblicher Defekt, der mit einer 50% igen Abnahme der Enzymaktivität einhergeht, ist durch die Gegenwart der thermolabilen MTHFR-Mutante [1,2] gekennzeichnet, die auf die homozygote Substitution von C durch T am Nukleotid 677 des kodierenden Gens zurückzuführen ist, die das Codon für Alanin in das entsprechende Valin umwandelt. Die Prävalenz der Homozygotie für die C677T-Mutation liegt bei Personen mit kaukasischer Nationalität zwischen 5% und 20%. Ein moderater Anstieg des GHC-Spiegels wurde nicht bei allen Personen mit erblichen Defekten festgestellt, die zu einer Verringerung der entsprechenden Enzymaktivitäten um 50% führten, was darauf hindeutet, dass andere Faktoren ihre phänotypische Manifestation beeinflussen können, z. B. Blutfolatspiegel [1, 2].

Ursachen der erworbenen Hyperhomocysteinämie sind Folat-, Cobalamin- und Pyridoxinmangel (wesentliche Cosubstrate oder Cofaktoren für den Metabolismus von HZ), chronisches Nierenversagen und die Verwendung von Arzneimitteln, die mit dem HZ-Metabolismus interagieren, wie Theophyllin, Methotrexat und andere, [1,2].

Etwa 70% GC im Plasma ist an Albumin gebunden, 30% werden zu Disulfiden oxidiert und nur etwa 1% liegt als freies Homocystein vor. Um den gesamten GHC-Gehalt im Plasma zu messen, ist eine sofortige Deproteinisierung der Proben erforderlich, um eine allmähliche Bindung an Plasmaproteine ​​und sehr empfindliche Bestimmungsmethoden zu vermeiden. Vor der Entdeckung von Protein-verwandtem Homocystein war die Diagnose eines moderaten Plasmaspiegelanstiegs daher äußerst schwierig. Aus diesem Grund basierten frühe epidemiologische Studien zur Prävalenz einer moderaten Hyperhomocysteinämie bei gesunden und kranken Patienten auf der Messung des HZ-Spiegels nach oraler Belastung mit Methionin, was den HZ-Spiegel im Plasma vorübergehend erhöhte. Mit der Einführung von Methoden zur Messung von HZ im Blut, einschließlich der Aufbereitung von Proben durch reduzierende Wirkstoffe, wurde es real, die Konzentrationen im Nüchternblut zu messen, um den Unterschied zwischen normalen Menschen und Patienten mit leichten Stoffwechselstörungen zu unterscheiden. Moderne Verfahren zur Bestimmung des Plasma-GC-Gehalts im Blutplasma umfassen die Verwendung von Massenspektroskopie - Gaschromatographie und hochauflösende Flüssigkeitschromatographie mit fluorimetrischer oder elektrochemischer Detektion [4]. Kürzlich wurden kommerzielle Enzymimmunoassay-Kits auf den Markt gebracht, mit denen der GHC-Spiegel in nicht spezialisierten klinischen Laboratorien gemessen werden kann [5].

Methionin-Belastungstest

Die Messung der HZ-Plasmaspiegel nach 4 bis 8 Stunden nach standardisierter Verabreichung von Methionin (3,8 g / m 2 Oberfläche oder 0,1 g / kg Körpergewicht) erhöhte die Unterschiede zwischen den Normalwerten und bei Personen mit mäßigen Änderungen des GC-Metabolismus [6-11]. Normalwerte des GHC-Gehalts bei gesunden Individuen ist ein Wert, der die obere Grenze von 95% der Verteilungshäufigkeit der Indikatorwerte in einer beliebigen Patientengruppe überschreitet, was einem leeren Magen von etwa 15 μm Hz / l Blutplasma entspricht. Normalbereiche variieren in verschiedenen Bevölkerungsgruppen stark, beispielsweise in einer Population mit ausreichender Vitaminzufuhr kann die Obergrenze der Normalwerte niedriger sein - 12 µmol / L. Da das Geschlecht den GHC-Gehalt im Blutplasma beeinflusst, werden bei Männern und Frauen unterschiedliche Werte als Normalwerte verwendet. Die Referenzwerte des oHz-Gehalts unter Methioninbelastung sind weniger breit definiert.

Hyperhomocysteinämie bei atherothrombotischer Erkrankung

McCully berichtete 1969 erstmals über das Auftreten ausgeprägter atherosklerotischer Läsionen bei Patienten mit Homocystinurie und wies auf einen pathogenetischen Zusammenhang zwischen Hyperhomocysteinämie und Atherogenese hin [12]. Mehrere epidemiologische Studien haben die anfängliche McCully-Hypothese bestätigt, die zeigt, dass eine moderate Hyperhomocysteinämie auch mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer arteriellen Erkrankung einhergeht [1,2].

Fallstudie

Im Jahr 1976 zeigten Wilcken und Wilcken zum ersten Mal, dass Patienten mit koronarer Erkrankung nach einer Methioninbelastung erhöhte Cystein-Homocystein-Disulfid-Konzentrationen im Plasma aufwiesen [13]. Eine Reihe anderer Forscher berichtete über einen Anstieg der Konzentrationen verschiedener HC-Typen vor und nach Belastung mit Methionin in Patientengruppen mit Atherothrombose (koronare, zerebrovaskuläre Erkrankungen und okklusive periphere arterielle Erkrankung) [1,2].

Eine eingehende Analyse von 27 vor 1994 veröffentlichten Studien, die hauptsächlich die "Fall-Control" -Methode verwendeten, zeigte, dass das Verhältnis der Gesamtunterschiede in der Qualität der relativen Risikobewertung bei Patienten mit Hyperhomocysteinämie 1,7 betrug (1,5 bis 1,9 bei 95) % -Konfidenzintervall) bei koronarer Erkrankung, 2,5 (2,0-3,0) bei zerebrovaskulären Erkrankungen und 6,8 ​​(2,9-15,8) bei okklusiver peripherer Arterienerkrankung (14). Bei jeder Erhöhung der GHC-Konzentration um 5 µmol / l wurde eine Erhöhung des Risikos für die Entwicklung einer Koronarerkrankung um etwa 40% festgestellt. Die Assoziation einer Hyperhomocysteinämie mit einer Verschlusskrankheit blieb statistisch signifikant, nachdem bekannte Risikofaktoren wie Rauchen, Cholesterin, Bluthochdruck und Diabetes berücksichtigt wurden.

Seitdem wurden viele Studien veröffentlicht, von denen die Assoziationen von Hyperhomocysteinämie mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen zum größten Teil bestätigt wurden. Eine gemeinsame Studie von vielen Zentren mit 750 Patienten mit Gefäßkrankheiten und 800 Kontrollpersonen bestätigte, dass Hyperhomocysteinämie mit einem Risikopotenzial für Gefäßerkrankungen einhergeht, das anderen Risikofaktoren entsprechen kann oder unabhängig von Rauchen und Hypercholesterinämie sein kann [11]. Darüber hinaus waren bei beiden Geschlechtern die GHC-Spiegel bei Rauchern und Patienten mit Hypertonie erhöht [11]. Eine kürzlich durchgeführte Analyse der Daten aus derselben Studie ergab zusätzlich eine Abnahme der Folatkonzentration in Erythrozyten und Vitamin B um 10%₆ um 20% im Vergleich zu Kontrollpersonen [15]. Für Folat ist dies zum Teil auf den hohen GHC-Gehalt zurückzuführen. Im Gegenteil, die Verbindung zwischen Vitamin B₆ und das Risiko einer Gefäßpathologie war sowohl vor als auch nach dem Laden mit Methionin unabhängig vom GHC-Spiegel [11].

Querschnittsstudien

Viele Studien haben eine Korrelation zwischen dem GHC-Spiegel und der Dicke der Arterienwand berichtet, gemessen mit der Ultraschall-B-Methode bei Personen ohne klinische Anzeichen von Atherosklerose. Es wurde ein Zusammenhang zwischen dem HZ-Niveau und dem Grad der Atherosklerose in der Aorta, der Karotis, den Koronararterien und den peripheren Arterien gefunden [1,2].

Bislang wurden 14 Artikel zu einer prospektiven Studie über den Zusammenhang zwischen dem GHC-Spiegel und dem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Personen veröffentlicht, die zum Zeitpunkt ihrer ersten Untersuchung gesund waren. Die Ergebnisse dieser Studien sind widersprüchlich. Sieben von ihnen zeigten eine statistisch signifikante Assoziation der Hyperhomocysteinämie mit dem Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse, in sieben anderen war es jedoch nicht möglich, eine solche Abhängigkeit zu zeigen (Tabelle 1).

Prospektive Studien (Gruppe "Fallkontrolle") Gehalte an Homocystein im Blutplasma und das Risiko der Bildung atherothrombotischer Erkrankungen bei gesunden Personen

Koronare Herzkrankheit bei älteren Menschen ".-1996.- S. 83

# Positiv = statistisch signifikanter Zusammenhang von hoher Homocysteinämie mit erhöhtem Risiko für Arterienthrombose.

* Patienten, die zwischen 1986 und 1987 registriert wurden; Die Todesursache wurde bei der Autopsie vor 1989 ermittelt und die Untersuchung aller entlassenen Patienten durchgeführt

Krankenhäuser bis zum 31. Dezember 1990.

** Patienten, die zwischen Dezember 1973 und Februar 1976 registriert wurden; Die Beobachtung eines nicht tödlichen Herzinfarkts wurde vor dem 28. Februar 1982 durchgeführt. Patienten, die vor dem 31. Dezember 1990 an einem Herzinfarkt starben

Eine prospektive Studie mit Patienten mit etablierter arterieller Koronarerkrankung zeigte einen starken Rang und einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen GHC und Gesamtmortalität, der nicht von anderen Risikofaktoren abhängig war [16]. Wenn Herz-Kreislauf-Erkrankungen die Todesursache waren, war das Verhältnis zwischen GHC-Spiegel und Mortalität noch stärker. Die Analyse nach Untergruppen ergab keinen Zusammenhang mit Alter, Geschlecht, Serumcholesterinspiegel, Rauchen, Blutdruck und Serumkreatiningehalt. In einer Studie an 337 Patienten mit systemischem Lupus haben Petri et al. [17] fanden heraus, dass hohe GHC-Konzentrationen signifikant mit Schlaganfall (Differenzverhältnis 2,24; 95% -Konfidenzintervall 1,22–4,13) und arteriellen Thromboseereignissen (3,71; 1,96–7,13) assoziiert waren.. Die Abhängigkeit blieb nach Berücksichtigung der identifizierten Risikofaktoren statistisch signifikant.

Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen war der HRC-Wert deutlich erhöht. Bei Patienten nach Peritonealdialyse oder Hämodialyse wurde gezeigt, dass die Risikoverhältnisse für nicht tödliche und tödliche Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen zwischen 3,0 und 4,4 lagen, wobei der GHC-Wert im oberen Viertel der Häufigkeitsverteilung und der GHC-Spiegel in den drei niedrigsten lag Viertel der Ausschüttung [18]. Das relative Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen, einschließlich Todesfälle, stieg um 1% für jeden μMol / l-Anstieg der GHC-Konzentration (Rangregression 1,01; mit 95% -Konfidenzintervall 1,00–1,01) [19].

Schließlich ergab eine prospektive Studie zum Zusammenhang zwischen Hyperhomocysteinämie und dem Risiko arterieller Erkrankungen bei gesunden Individuen nach Randomisierung widersprüchliche Ergebnisse. Mögliche Erklärungen für die Unterschiede können sein: der Einfluss erblicher Faktoren, Unterschiede in der Ernährung und unterschiedliche kardiovaskuläre Risikoprofile.

Untersuchung genetischer Anomalien des Homocysteinaustauschs mit Hilfe der "Fallkontrolle"

Zwei Studien haben gezeigt, dass bei Individuen mit heterozygoten Mutationen des CBS-Gens kein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen festgestellt wurde [20, 21]. Im Gegensatz dazu ist eine homozygote Insuffizienz von CBS (homozygote C677T-Mutation MTHFR) mit einem dreifachen Anstieg des Risikos von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden [21]. Anschließend wurden mehrere zusätzliche Studien zur C677T-Mutationsrate des MTHFR-Enzyms bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen veröffentlicht. Die eingehende Analyse ergab keine Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen, weder in der Allelhäufigkeit noch in der Häufigkeit mutierter Homozygoten [22,23].

Das Fehlen von Verbindungen zwischen den genetischen Faktoren der Hyperhomocysteinämie und dem kardiovaskulären Risiko steht eindeutig im Widerspruch zu den Ergebnissen der Hyperhomocysteinämie-Studien, bei denen die Fall-Kontroll-Methode für kardiovaskuläre Erkrankungen verwendet wurde. Hierfür wurden einige Erklärungen abgegeben [1], aber dieses Paradox stellt die Hypothese in Frage, dass ein ursächlicher Zusammenhang zwischen Hyperhomocysteinämie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen besteht.

Hyperhomocysteinämie bei Venenthrombose

Fallstudie

Die Assoziation moderater Hyperhomocysteinämie mit Venenthrombose wurde von Falcon et al. 1994 [8], während angeborene oder erworbene Ursachen für Thrombophilie ausgeschlossen wurden. Bei allen bis auf einen dieser Patienten wurden die erworbenen Ursachen der Hyperhomocystinämie (Folsäure- und Vitamin-B-Mangel) ausgeschlossen.₁₂ ). Nach oraler Belastung mit Methionin wurde eine größere Anzahl von Patienten mit anomalem GHC-Metabolismus festgestellt als bei direkter Messung ihres Spiegels im Nüchternblutserum. 1995 wurden Daten zum Zusammenhang zwischen Hyperhomocysteinämie und Venenthrombose bei Patienten mit rezidivierenden Venenthrombosen in der Vorgeschichte veröffentlicht [24]. In dieser Studie wurden ähnliche Diagnosemöglichkeiten zur Bestimmung von GHG auf leeren Magen und nach Belastung mit Methionin gezeigt. Es sollte jedoch beachtet werden, dass die Ergebnisse dieser beiden Methoden nicht immer übereinstimmen: Bei einigen Patienten wurde nach dem Laden von Methionin ein anormaler Gehalt an GHC festgestellt, und der GHC-Spiegel war normal und umgekehrt. So konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass eine Kombination der beiden Tests eine größere Anzahl von Patienten mit einem gestörten GTC-Metabolismus ergab als jeder der Tests separat. Daher ist es für das Screening von Thrombophilie im Labor vor und nach der oralen Belastung mit Methionin erforderlich, den GHC-Spiegel im Plasma zu messen [10]. Später wurde die hohe Prävalenz der Hyperhomocysteinämie bei Patienten mit ersten Manifestationen einer tiefen Venenthrombose der unteren Extremitäten festgestellt [25,26]. Im Gegensatz zur arteriellen Thrombose weisen Histogramme der Häufigkeitsverteilung der GHC-Spiegel, die durch Untersuchung der GHC-Beziehung zum Thromboserisiko der tiefen Venen der unteren Extremitäten erhalten wurden, auf einen Schwelleneffekt hin [24]. Vor kurzem wurde gezeigt, dass das Verhältnis der Unterschiede bei Patienten mit Venenthrombose mit Hyperhomocysteinämie 2,5 beträgt [27,28].

Ob Hyperhomocysteinämie mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Venenthrombose oder in Kombination mit anderen angeborenen Risikofaktoren einhergeht, ist nach wie vor umstritten, obwohl die meisten Tatsachen darauf hindeuten, dass das Risiko einer Thrombose im Zusammenhang mit einer Hyperhomocysteinämie im natürlichen Antikoagulansystem unabhängig ist. In drei Artikeln wurde gezeigt, dass Hyperhomocysteinämie auch nach Ausschluss aus der Analyse von Patienten mit bekannten angeborenen Risikofaktoren, wie Insuffizienz natürlicher Gerinnungshemmer und Resistenz gegen Leiden-Faktor V, mit Venenthrombose assoziiert ist [8,25,26] (Tabelle 2).

Die Studie der Hyperhomocysteinämie mit der Verwendung von "Fall-Kontrolle" bei Venenthrombosen.

Anzahl mit Hyperhomocysteinämie

# Positiv = ein statistisch signifikanter Zusammenhang von hohen Homocysteinspiegeln im Plasma mit einem erhöhten Risiko für arterielle Thrombosen.

In einer prospektiven Gemeinschaftsstudie einer Reihe von medizinischen Zentren wurde kürzlich gezeigt, dass das Risiko einer erneuten venösen Thromboembolie bei Patienten mit Hyperhomocysteinämie höher ist als bei Patienten mit normalen GHC-Spiegeln [32].

Die Studie mit dem Einsatz von "Case-Control" bei genetischen Stoffwechselstörungen von HZ

Bei Patienten mit Venenthrombose ist die Prävalenz der homozygot mutierten C677T MTHFR bei Patienten und Kontrollen gleich [2].

Ist Hyperhomocysteinämie ein Risikofaktor für arterielle und venöse Thrombosen?

Der Zusammenhang zwischen Hyperhomocysteinämie und Thrombose wird vor allem durch die Anwendung von Fall-Control-Technologie und Querschnittsstudien demonstriert, die durchgängig gezeigt haben, dass Patienten mit Episoden einer arteriellen oder venösen Verschlusskrankheit einen höheren GHC-Spiegel aufweisen als gesunde Menschen. Prospektive Studien an gesunden Menschen zu Beginn der Befragung ergaben jedoch widersprüchliche Ergebnisse.

Darüber hinaus unterstützen diese Studien das Konzept, dass Hyperhomocysteinämie ursächlich mit der Entwicklung von thromboembolischen Ereignissen zusammenhängt. Um das Problem der Hyperhomocysteinämie als unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung arterieller und venöser thrombotischer Erkrankungen zu lösen, sind prospektive Studien mit dem Einsatz von Medikamenten erforderlich, die den OHz-Spiegel im Blutplasma senken.

In Studien mit der „Case-Control“ -Methode und der Studie „Querschnitt“ wurde zuvor gezeigt, dass schwache oder moderate Hyperhomocysteinämie mit einem erhöhten Risiko für arterielle und venöse Thrombosen verbunden ist. Andererseits ist mehr Forschung erforderlich, um eindeutig zu bestimmen, ob Hyperhomocysteinämie ein ursächlicher Risikofaktor für Thrombosen ist, insbesondere für Venen. Gleichzeitig zeigen prospektive Studien der Bevölkerung den Zusammenhang zwischen hohen GHC-Spiegeln und Manifestationen einer Thrombose besser. Die wichtigsten sind randomisierte Studien mit Placebo sowie eine doppelblinde Methode zur Bewertung der Wirksamkeit von Vitaminen für das Thromboserisiko. Dies bestimmt, ob der Zusammenhang zwischen Hyperhomocysteinämie und Thrombose ursächlich ist [28], gibt aber auch Impulse für die Prävention von thromboembolischen Komplikationen.

Hyperhomocysteinämie

Die Hyperhomocysteinämie ist eine pathologische Erkrankung, deren rechtzeitige Diagnose in den meisten Fällen eine einfache, kostengünstige, wirksame und sichere Behandlung vorschreibt, die das Risiko für viele lebensbedrohliche Krankheiten und Komplikationen dutzende Male verringert.

Homocystein ist ein Produkt der Umwandlung von Methionin, einer von acht essentiellen Aminosäuren. Die Kofaktoren der Umwandlung der Stoffwechselwege von Methionin im Körper sind Vitamine, von denen Folsäure (B9), Pyridoxin (B6), Cyancobalamin (B12) und Riboflavin (B1) die wichtigsten sind.

Homocystein hat eine ausgeprägte toxische Wirkung auf die Zelle. Um Zellen vor der schädigenden Wirkung von Homocystein zu schützen, gibt es spezielle Mechanismen, um diese aus der Zelle in das Blut zu entfernen. Wenn im Körper ein Überschuss an Homocystein auftritt, reichert es sich im Blut an, und die innere Oberfläche der Blutgefäße wird zum Hauptort der schädigenden Wirkung dieser Substanz. Hyperhomocysteinämie führt zur Schädigung und Aktivierung von Endothelzellen (Auskleidungszellen von Blutgefäßen), was das Thromboserisiko erheblich erhöht. Hohe Konzentrationen von Homocystein verursachen „oxidativen Stress“, verstärken die Thrombozytenaggregation und bewirken eine Aktivierung der Gerinnungskaskade, was zu einer Endothel-abhängigen Vasodilatationsstörung und Stimulierung der Proliferation der glatten Muskelzellen führt.

Hyperhomocysteinämie hat somit einen nachteiligen Effekt auf die Regulationsmechanismen des Gefäßtonus, den Fettstoffwechsel und die Gerinnungskaskade sowie auf die Entwicklung verschiedener Gefäßerkrankungen.

Ursachen für erhöhte Homocysteinspiegel im Blut

Die häufigsten Ursachen für erhöhte Homocysteinspiegel sind Vitaminmangelzustände - Mangel an Folsäure und den Vitaminen B6, B12 und B1. Eine der Hauptursachen für Vitaminmangelzustände sind Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die mit einer Verletzung der Vitaminaufnahme verbunden sind (Malabsorptionssyndrom).

Der Konsum großer Kaffeemengen (mehr als 6 Tassen pro Tag) ist einer der Faktoren, die den Homocysteinspiegel im Blut erhöhen.

Raucher haben eine erhöhte Tendenz zur Hyperhomocysteinämie.

Der Konsum von geringen Mengen Alkohol kann den Homocysteinspiegel reduzieren, und große Mengen Alkohol tragen zum Wachstum von Homocystein im Blut bei.

Homocysteinspiegel steigen häufig mit einer sitzenden Lebensweise an. Moderate Bewegung reduziert den Homocysteinspiegel bei Hyperhomocysteinämie.

Eine Reihe von Medikamenten (Methotrexat, Antikonvulsiva, Distickstoffmonoxid, Metformin, H2-Rezeptorantagonisten, Aminophyllin) beeinflussen den Homocysteinspiegel.

Unerwünschte Wirkungen können hormonelle Kontrazeptiva haben. Diese Daten bestätigen jedoch nicht alle Forscher.

Einige Begleiterkrankungen (Nierenversagen, Schilddrüsenerkrankungen, Diabetes mellitus, Psoriasis und Leukämie) tragen zum Anstieg der Homocysteinspiegel bei.

Eine wichtige Ursache für Hyperhomocysteinämie sind die erblichen Enzymabnormalitäten, die am Methionin-Metabolismus beteiligt sind. Um überschüssiges Homocystein in Methionin umzuwandeln, sind hohe Konzentrationen der aktiven Form von Folsäure erforderlich. Homozygote Mutationen des Methyltetrahydrofolat-Reduktase-Gens reduzieren die Enzymaktivität um 50%, was zu einer anhaltenden moderaten Hyperhomocysteinämie führt. Ein weiterer häufiger Gendefekt, der zu Hyperhomocysteinämie führt, ist die Mutation des Cystathionesintase-Gens. Eine homozygote Mutation dieses Gens führt in jungen Jahren zu schweren vaskulären Läsionen und zu einem frühen Tod von Patienten aufgrund von Atherosklerose und thrombotischen Komplikationen.

Hyperhomocysteinämie-Erkrankungen

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Bis heute ist die Pathologie des Herz-Kreislaufsystems die Hauptursache für Morbidität und Mortalität in der Weltbevölkerung. Homocystein ist ein unabhängiger Marker für eine hohe kardiovaskuläre Mortalität, vergleichbar mit Hypercholesterinämie und hohem Blutdruck.

Studien, die an riesigen Kohorten von Zehntausenden von Individuen durchgeführt wurden, zeigen überzeugend die Rolle erhöhter Homocysteinspiegel als unabhängiger Risikofaktor für Atherosklerose, ihre thrombotischen Komplikationen, koronare Herzkrankheiten, Schlaganfälle, ischämische Gefäßerkrankungen der unteren Extremitäten, Venenthrombose, die Entwicklung von Arterienrestenen nach Angioplastie. Darüber hinaus haben viele Studien gezeigt, dass das Risiko verwandter Erkrankungen oder Komplikationen bei einer Therapie, die den Homocysteinspiegel senkt, verringert wird.

Laut klinischen Studien erhöht ein Anstieg der Homocysteinkonzentration im Plasma um 5 µmol / L das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und die Gesamtmortalität um das 1,3-1,7-fache (der normale Gehalt an Homocystein beträgt 5–15 µmol / l bei Männern, 5–12 µmol / l l bei Frauen).
Das Risiko für Erkrankungen aufgrund einer Hyperhomocysteinämie für das kardiovaskuläre Risiko steigt insgesamt um 70%, das Risiko für zerebrovaskuläre Läsionen beträgt 150% und das Risiko einer peripheren vaskulären Obstruktion steigt um das 6fache. Der Zusammenhang von Hyperhomocysteinämie mit der Entwicklung einer Altersdemenz (Alzheimer-Krankheit) wird diskutiert.

Pathologie der Schwangerschaft

Mikrothrombose und gestörte Mikrozirkulation führen zu geburtshilflichen Komplikationen. Die beeinträchtigte Implantation und der fetoplazentare Kreislauf führen zu Fortpflanzungsversagen - Fehlgeburt und Unfruchtbarkeit aufgrund von Defekten bei der Implantation des Embryos. In späteren Stadien der Schwangerschaft ist Hyperhomocysteinämie die Ursache für chronische Plazentainsuffizienz und chronische fetale Hypoxie. Dies führt zur Geburt von Kindern mit niedrigem Körpergewicht und reduzierten Funktionsreserven, was zur Entwicklung von Komplikationen der Neugeborenenzeit führt.

Hyperhomocysteinämie kann eine der Ursachen einer generalisierten Mikroangiopathie in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft sein, die sich als späte Toxikose (Präeklampsie) manifestiert, wobei schwere, oft unkontrollierbare Zustände auftreten, die manchmal eine frühzeitige Entbindung erfordern. Die Geburt eines unreifen Frühgeborenen ist in diesen Fällen mit einer hohen Kindersterblichkeit und häufigen Neugeborenenkomplikationen verbunden.

Homocystein passiert ungehindert die Plazenta und kann teratogen und fetotoxisch wirken. Es ist erwiesen, dass Hyperhomocysteinämie eine der Ursachen für Fehlbildungen des Fötus ist (insbesondere Anenzephalie und spinales Bifida).

Hyperhomocysteinämie kann mit der Entwicklung sekundärer Autoimmunreaktionen einhergehen und wird derzeit als eine der Ursachen des Antiphospholipid-Syndroms angesehen. Autoimmunfaktoren können die normale Entwicklung der Schwangerschaft und nach der Beseitigung hoher Homocysteinspiegel beeinträchtigen.

Diagnose von Hyperhomocysteinämie

Zur Diagnose von Hyperhomocysteinämie werden die Homocysteinspiegel im Blut bestimmt. Manchmal werden Belastungstests mit Methionin durchgeführt (Bestimmung des Gehalts an Homocystein bei leerem Magen und nach Belastung mit Methionin). Wenn ein hoher Gehalt an Homocystein im Blut nachgewiesen wird, müssen Tests durchgeführt werden, die andere Risikofaktoren für die Entwicklung vaskulärer und geburtshilflicher Komplikationen erkennen lassen.

Eine Studie über den Gehalt an Homocystein kann als Screening bei praktisch gesunden Personen durchgeführt werden, um Gruppen mit erhöhtem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu identifizieren und vorbeugende Maßnahmen zu ergreifen, um dieses Risiko zu reduzieren.

Die Analyse von Homocystein ist bei Diabetes mellitus mit seiner Neigung zu vaskulären Komplikationen nützlich.

Angesichts der Schwere der möglichen Auswirkungen von Hyperhomocystemia während der Schwangerschaft wird empfohlen, den Homocystein-Spiegel aller Frauen, die sich auf die Schwangerschaft vorbereiten, zu überprüfen.

Die Bestimmung des Homocysteinspiegels ist bei Patienten mit zuvor geburtshilflichen Komplikationen und bei Frauen, deren Angehörige vor dem Alter von 45-50 Jahren Schlaganfälle, Herzinfarkte und Thrombosen hatten, obligatorisch.

Behandlung von Hyperhomocysteinämie

Wenn eine Hyperhomocysteinämie festgestellt wird, wird eine speziell ausgewählte Therapie mit hohen Dosen von Folsäure und Vitaminen der B-Gruppe (B6, B12, B1) durchgeführt.

Da der Vitaminmangelzustand häufig mit einer gestörten Aufnahme von Vitaminen im Gastrointestinaltrakt verbunden ist, beginnt die Behandlung in der Regel mit der intramuskulären Verabreichung von B. Die Vitamine B sind nach dem Absenken des Homocysteinspiegels (5-15 μmol / l) Erhaltungsdosen der Vitamine pro os vorgeschrieben.

Eine solche Behandlung zeichnet sich durch das Ausbleiben von Nebenwirkungen aus und ist zudem unvergleichlich billiger als die Pharmakotherapie solcher Risikofaktoren wie Bluthochdruck und Hyperlipidämie.

Hyperhomocysteinämie

Hyperhomocysteinämie ist ein komplexes Phänomen, das im menschlichen Körper unter Beteiligung verschiedener Faktoren, einschließlich genetischer Faktoren, auftritt, die bestimmte Vorgänge in den Gefäßen beeinflussen.

Was ist Hyperhomocysteinämie?

Hyperhomocysteinämie impliziert eine hohe Menge einer bestimmten Homocysteinsubstanz im Blut. Normalerweise wird es aus einer der essentiellen Aminosäuren Methionin gebildet, dann findet die notwendige natürliche Umstrukturierung und umgekehrte Entwicklung statt, wonach Methionin wieder erhalten wird.

Wenn ein ungeplanter Ausfall auftritt, beginnt der Inhalt dieser Komponente im Blut zu wachsen, was die Blutgefäße unerwünscht beeinflusst. Dies führt zu einer Reihe von Pathologien im Herz-Kreislauf-System, was auch während der Schwangerschaft ein negativer Punkt ist, da der Zufluss von Nährstoffen zum Fötus gestört ist.

Führen Sie einen Bluttest durch, um das Vorhandensein oder die ausgeprägte Neigung zu Hyperhomocysteinämie festzustellen, insbesondere wenn Sie eine Schwangerschaft planen.

Im Durchschnitt enthält Blut 5-15 mmol / l Homocystein. Wird dieser Wert sogar um 5 Einheiten erhöht, so passiert dies nicht spurlos. Bei einem Wert von 100 mmol / l in den Wänden der Blutgefäße wird die von innen ausgekleidete Schicht beschädigt, was zur Bildung von Mikrothromben führt und die Zirkulation dieser lebenslangen Flüssigkeit beeinträchtigt. Solche Abweichungen tragen zum Auftreten von Problemen mit Blutgefäßen bei, einschließlich Atherosklerose, der Entwicklung von Schlaganfällen und anderen Pathologien, die während der Schwangerschaft gefährlich sein können.

Ursachen

Homocystein ist aufgrund seiner Struktur kein Protein, mit Nahrungsmitteln ist es absolut unmöglich, es zu bekommen. Sein erhöhter Wert kann auf eine Verringerung der Nahrungsaufnahme von Folsäure und Vitaminen der B-Gruppe zurückzuführen sein: Pyridoxin (B6), Cyanocobalamin (B12), Thiamin (B1). In diesen Substanzen muss diese Plasmakomponente wieder in nützliches Methionin umgewandelt werden. Ihr Mangel ist die allererste Ursache für diese Pathologie, abhängig von der Ernährung und der Arbeit der Nieren.

Um die Umwandlung von Homocystein in Methionin nicht zu stören, muss diese Vitaminreserve ständig aufgefüllt werden.

Medikation

Obwohl einige Medikamente auch das Wachstum dieser Substanz provozieren können:

• Methotrexat, Folsäure-Antagonist;
• Medikamente gegen Autoimmunkrankheiten;
• Antikonvulsiva.

Die Einnahme einer Reihe von Medikamenten kann den Homocysteinspiegel im Blut verringern, was zu einer Hyperhomocysteinämie oder einer Neigung dazu führen kann.

Lebensweise

Es wird festgestellt, dass die Tendenz zur Hyperhomocysteinämie auch auftritt, wenn:

• trinken Sie mehr als 6 Tassen Kaffee pro Tag;
• einen sesshaften Lebensstil führen;
• Alkohol missbrauchen;
• rauchen
• Verwenden Sie einige Arten hormoneller oraler Kontrazeptiva.
• Verwenden Sie Medikamente, die Folsäure hemmen.
• bei Erkrankungen der Nieren, Schilddrüse, Diabetes, Psoriasis, Leukämie.

Ausgeprägte Neigung

Menschen haben eine ausgeprägte Neigung zur Hyperhomocysteinämie:

• mit erblichen Anomalien von Enzymen, die an dem Prozess von Methionin beteiligt sind;
• Genstörungen in diesem Bereich;
• bei Vorhandensein von Bluthochdruck;
• unter hohem Cholesterinspiegel leiden;
• die in der Familie Verwandte haben, die im Alter von 45-50 Jahren einen Schlaganfall, einen Herzinfarkt oder eine Thrombose erlitten haben.

Dieses Problem ist in der Gynäkologie und Geburtshilfe besonders akut, denn wenn Sie sich dem Zeitpunkt der Konzeptionsplanung richtig nähern, erhöhen Sie Ihre Chancen auf ein gesundes Baby.

Symptome und Wirkungen während der Schwangerschaft

Hyperhomocysteinämie während der Schwangerschaft aufgrund von Durchblutungsstörungen verursacht in der Frühphase eine Reihe von Komplikationen:

• spontane Fehlgeburt;
• Plazenta-Abbruch;
• Gestose;
• Störung oder Stillstand des Embryo-Wachstums.

In späteren Begriffen kann sein:

• fötale Hypoxie;
• Mängel seiner Entwicklung;
• Geburt eines Kindes mit geringem Körpergewicht und verschiedenen Komplikationen;
• fötaler Tod des Babys;
• Entwicklung von Thrombose, Thromboembolie.

Eine Hyperhomocysteinämie während der Schwangerschaft kann eine Reihe von Komplikationen verursachen. Es ist daher ratsam, einen geeigneten Bluttest zu bestehen, um bereits in der Planungsphase eine Neigung zur Erkrankung oder ihr Vorhandensein festzustellen.

In der Planungsphase der Schwangerschaft kann diese Pathologie die Ursache für Unfruchtbarkeit sein, da sie Defekte verursachen kann, die die normale Implantation des Embryos in das Endometrium verhindern.

Um alle oben genannten Probleme zu vermeiden, muss vor der Empfängnis ein Bluttest nicht nur für Infektionen und Erkrankungen des Fortpflanzungssystems, sondern auch für den Homocysteinspiegel durchgeführt werden. Da die Symptome einer Hyperhomocysteinämie fast nicht aufgespürt werden können, kann nur der Analytiker ein ähnliches Versagen im Körper feststellen.

Eine solche Studie wird insbesondere für Patienten empfohlen, die in der Vergangenheit bereits ähnliche Anomalien in der Schwangerschaft hatten und zu Hyperhomocysteinämie neigen.

Behandlung von Hyperhomocysteinämie

Bei aller Komplexität der Prozesse des Auftretens dieses Problems ist die Behandlung von Hyperhomocysteinämie für Ärzte keine große Sache. Sein Hauptprinzip: die Verwendung großer Mengen an Nährstoffen. Angesichts der Besonderheit ihres Mangels ist es offensichtlich, dass die Aufnahme dieser Mittel im Magen gestört sein kann.

Das durchschnittliche Behandlungsschema für Hyperhomocysteinämie ist wie folgt:

• Folsäure wird mehrmals pro Jahr 3-4 g pro Tag nach Ermessen des Arztes verabreicht;
• Die Vitamine B6, B12, B1 werden durch 10-20 Injektionen hergestellt.

Wenn der Homocysteinindex bei Kontrollanalysen 5-15 mmol / ml erreicht, wechseln sie zu Erhaltungsdosen in Tabletten. Der gesamte medizinische Prozess wird vom Arzt kontrolliert und gegebenenfalls von ihm korrigiert.

Während der Schwangerschaft wird manchmal eine kleine Dosis Aspirin von einem beaufsichtigenden Frauenarzt verschrieben.

Durch die rechtzeitige Diagnose von Hyperhomocysteinämie und die Ernennung dieser einfachen, kostengünstigen, wirksamen und sicheren Mittel wird das Risiko vieler lebensbedrohlicher Krankheiten und Komplikationen um Dutzende Male reduziert.

Konsultieren Sie einen Arzt und verschreiben Sie die Behandlung der Hyperhomocysteinämie.

Ernährungsmerkmale bei Hyperhomocysteinämie

Um ein positives Ergebnis zu festigen und das Homocystein auf dem richtigen Niveau zu halten, können Ärzte eine spezielle Diät empfehlen, die den Ausschluss solcher Produkte aus der Diät impliziert:

• Kaffee, Tee (schwarz und grün);
• Hüttenkäse, Milchprodukte;
• Buchweizen;
• rotes Fleisch (Rindfleisch, Schweinefleisch, Lamm);
• Beschränkung des Getreideverbrauchs - nicht mehr als einen Esslöffel Getreide pro Tag.

Geben Sie in Ihr Menü Produkte ein, die reich an den oben genannten Vitaminen sind:

• Spinat, Salat;
• grüne Bohnen;
• Blumenkohl, Broccoli;
• Kürbis, Karotten, Kaki;
• Fisch;
• Geflügelfleisch

Nach Erhalt einer ausreichenden Menge des angegebenen Vitaminkomplexes befindet sich Homocystein in einer sicheren Konzentration und es ist keine besondere Behandlung erforderlich.

Fazit

Hyperhomocysteinämie ist eine ziemlich gefährliche Krankheit, die das Leben eines Kindes während der Schwangerschaft bedroht oder den Prozess der Empfängnis beeinträchtigt. Laut Statistik neigen die meisten Mädchen, die beispielsweise Kaffee oder Rauchen missbrauchen, zu Hyperhomocysteinämie. Die Symptome einer Hyperhomocysteinämie sind nicht ausgeprägt, die Diagnose setzt einen Test voraus. Dies lohnt sich definitiv in der Planungsphase der Schwangerschaft. Die Behandlung von Hyperhomocysteinämie impliziert eine Sättigung mit vorteilhaften Komponenten, die durch die Aufnahme bestimmter Lebensmittel in die Ernährung aufrechterhalten werden kann.

Hyperhomocysteinämie. Die Gründe Symptome Diagnose Behandlung

Hyperhomocysteinämie ist ein multifaktorieller Prozess, der genetische und nicht-genetische Mechanismen umfasst. Die Ursachen der Hyperhomocysteinämie können erblich bedingt und erworben sein. Erbliche Faktoren lassen sich in Enzymmangel und Transportmangel unterteilen.

Homocystein wird aus Methionin durch Transmethylenreaktionen gebildet. Die Schlüsselenzyme im Stoffwechselweg von Homocystein sind die Enzyme Cystoionin-beta-Synthetase und Methyltetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) in Gegenwart der Cofaktoren Pyridoxin und Cyanocobalamin und als Substrat Folsäure. Infolge der Genmutation nimmt die Aktivität dieser Enzyme ab und der Stoffwechselweg der Homocysteintransformation wird gestört, und sein Gehalt im Plasma steigt an.

Die Abnahme des Nahrungsmittelgehalts von Pyridoxin, Cyanocobalamin und Folsäure verursacht eine Hyperhomocysteinämie nicht nur bei homozygoten Trägern, sondern auch bei Menschen ohne Mutation des MTHFR-Gens.

Der normale Gehalt an Homocystein im Plasma beträgt 5–16 µmol / l. Die Erhöhung des Gehalts an Homocystein auf 100 µmol / l wird von Homocysteinurie begleitet.

Hyperhomocysteinämie und Defekte in der Entwicklung des zentralen Nervensystems des Embryos sind gut untersucht und erklären, wie und warum die Behandlung mit Folsäure deren Auftreten reduzieren kann. Hyperhomocysteinämie steht im Zusammenhang mit einer geburtshilflichen Pathologie wie einem gewohnheitsmäßigen frühen Schwangerschaftsverlust, dem frühen Auftreten einer Präeklampsie, einem Abbruch der Plazenta und einer intrauterinen Wachstumsverzögerung. Gleichzeitig haben I. Martinelli et al. (2000) fanden keinen Zusammenhang zwischen dem späten fetalen Tod und der Hyperhomocysteinämie.

Es wird vermutet, dass Hyperhomocysteinämie Endothelschäden aufgrund von gestörten Redoxreaktionen, erhöhten freien Radikalen und verringerten Stickoxidwerten aufgrund der Wirkung auf die Aktivierung von Gerinnungsfaktoren (Gewebefaktor und Faktor XII) und / oder Blutgerinnungshemmern verursachen kann.

Hyperhomocysteinämie als ätiologischer Faktor für Reproduktionsmangel bei Thrombophilie

In den letzten Jahren gab es Hinweise auf die wichtige Rolle der Hyperhomocysteinämie bei der Pathogenese von mikrozirkulatorischen und thrombotischen Komplikationen bei verschiedenen Erkrankungen, einschließlich in der geburtshilflichen Praxis. Hyperhomocysteinämie gilt derzeit als Risikofaktor für eine Reihe geburtshilflicher Komplikationen, wie z. B. gewohnheitsbedingte Fehlgeburten, Unfruchtbarkeit aufgrund von Implantationsdefekten, Gestose, vorzeitiges Ablösen einer normalerweise lokalisierten Plazenta, vorgeburtlicher Tod des Fötus, Thrombose und Thromboembolie. Neben einigen anderen Stoffwechselstörungen ist Hyperhomocysteinämie ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung sowohl von Arteriosklerose als auch von verschiedenen thromboassoziierten Komplikationen.

Homocystein ist eine schwefelhaltige Aminosäure, die im Körper aus der essentiellen Aminosäure Methionin durch eine Transmethylierungsreaktion synthetisiert wird, wobei das Methionin zuerst in "aktives" Methionin umgewandelt wird. Als nächstes wird die Methylgruppe aus Methionin auf die Verbindung übertragen, die zur Bildung von S-Adenosylhomocystein methyliert wird. Das resultierende Homocystein kann entweder durch Re-Methylierung oder durch Transsulfurierung zu Cystein zurück in Methionin umgewandelt werden.

Homocystein ist kein strukturelles Element von Proteinen und gelangt daher nicht mit dem Körper in den Körper. Seine einzige Quelle ist Methionin. Die Stoffwechselwege des Homocysteins erfordern die Beteiligung von Vitaminen (Folsäure, Vitamin B₆ und B₁₂, Flavinadenindinukleotide) als Cofaktoren oder Enzymsubstrate. Um überschüssiges Homocystein in Methionin umzuwandeln, sind hohe Konzentrationen der aktiven Form von Folsäure, 5-Methyltetrahydrofolat, erforderlich. Das wichtigste Enzym, das Folsäure in seine aktive Form überführt, ist 5,10 Methylentetrahydrofolat-Reduktase. Das Enzym Cystathioninsynthetase (CBS) wird für die Umwandlung von Homocystein zu Cystein über die Transsulfurierungsreaktion benötigt. Der Cofaktor von CBS ist Pyridoxalphosphat (Vitamin B₆).

Intrazellulärer Homocysteinstoffwechsel.

Wenn es nicht möglich ist, Homocystein vollständig zu reaktivieren oder in Cystein umzuwandeln, entsteht ein Zustand der Hyperhomocysteinämie.

Hyperhomocysteinämie selbst ist ein multifaktorieller Prozess, der die genetischen und nicht-genetischen Aspekte des Homocystein-Metabolismus einbezieht. Der normale Gehalt an Homocystein im Blutplasma beträgt 5-12 µmol / l. Ein leichter Grad an Hyperhomocysteinämie beträgt 15-30 µmol / l, ein durchschnittlicher Grad - 31-100 µmol / l. und schwer mehr als 100 µmol / l.

Während des Lebens steigt die Homocysteinkonzentration im Blut allmählich an. Vor der Pubertät sind die Homocysteinspiegel bei Jungen und Mädchen ungefähr gleich (etwa 5 µmol / L). Während der Pubertät steigt der Homocysteinspiegel auf 6-7 µmol / l, bei Jungen ist dieser Anstieg stärker als bei Mädchen. Bei Erwachsenen schwankt der Homocysteinspiegel im Bereich von 10 bis 11 µmol / ml, bei Männern ist dieser Wert normalerweise höher als bei Frauen. Mit zunehmendem Alter steigt der Homocysteinspiegel allmählich an und bei Frauen ist die Rate dieser Zunahme höher als bei Männern. Ein allmählicher Anstieg des Homocysteinspiegels mit dem Alter erklärt sich aus einer Abnahme der Nierenfunktion und einem höheren Homocysteinspiegel bei Männern - durch größere Muskelmasse.

Homocysteinspiegel im Blut können aus vielen Gründen ansteigen. Einer der Faktoren ist die erhöhte Aufnahme von Methionin aus der Nahrung. Daher sollte während der Schwangerschaft die zusätzliche Ernennung von Methionintabletten, die von einigen Ärzten noch praktiziert wird, mit Vorsicht und unter Kontrolle der Homocysteinspiegel durchgeführt werden. Die häufigsten Ursachen für erhöhte Gehalte an Homocystein sind Vitaminmangelzustände. Der Körper reagiert besonders empfindlich auf einen Mangel an Folsäure und Vitamin B₆, In₁₂ und B₁. Raucher haben eine erhöhte Tendenz zur Hyperhomocysteinämie. Der Konsum großer Mengen an Kaffee ist einer der stärksten Faktoren, die zu einer Erhöhung des Gehalts an Homocystein im Blut beitragen. Bei Personen, die mehr als 6 Tassen Kaffee pro Tag trinken, liegt der Anteil an Homocystein um 2-3 µmol / l höher als bei Nicht-Kaffeetrinkern. Es wird angenommen, dass die negative Wirkung von Koffein auf den Homocysteinspiegel mit einer Änderung der Nierenfunktion und andererseits durch die Wechselwirkung mit Vitamin B zusammenhängt₆ (Verringerung seines Niveaus). Homocysteinspiegel steigen häufig mit einer sitzenden Lebensweise an. Moderate Bewegung reduziert den Homocysteinspiegel bei Hyperhomocysteinämie. Der Konsum von geringen Mengen Alkohol kann den Homocysteinspiegel reduzieren, und große Mengen Alkohol tragen zum Wachstum von Homocystein im Blut bei (Hemmung der Methioninsynthetase mit Acetaldehyd, Abnahme des Folatspiegels, Vitamin B)₁₂ und / oder B₆).

Der Gehalt an Homocystein beeinflusst die Einnahme einer Reihe von Medikamenten. Ihr Wirkungsmechanismus kann mit der Wirkung auf die Wirkung von Vitaminen, auf die Produktion von Homocystein, auf die Funktion der Nieren und auf den Hormonspiegel zusammenhängen. Von besonderer Bedeutung sind Methotrexat (ein Folsäure-Antagonist, der häufig zur Behandlung von Psoriasis eingesetzt wird), Antikonvulsiva (Phenytoin usw., die die Folsäure-Reserven in der Leber entleeren), Lachgas (ein Medikament, das während der Anästhesie und Schmerzlinderung bei der Geburt verwendet wird, inaktivieren Vitamin B)₁₂), Metformin (ein Medikament zur Behandlung von Diabetes und des polyzystischen Ovarsyndroms) und H-Antagonisten₂-Rezeptoren (beeinflussen die Aufnahme von Vitamin B₁₂) Aminophyllin (hemmt die Aktivität von Vitamin B₆, häufig in Geburtskliniken zur Behandlung von Gestose verwendet). Homocystein-Spiegel können durch hormonelle Kontrazeptiva beeinträchtigt werden, dies ist jedoch nicht immer der Fall. Ein weiterer Faktor, der zur Erhöhung des Homocysteinspiegels beiträgt, sind einige komorbide Bedingungen. Die wichtigsten davon sind Vitaminmangelzustände und Nierenversagen. Erkrankungen der Schilddrüse, Diabetes, Psoriasis und Leukämie können zu einer erheblichen Erhöhung des Homocysteinspiegels im Blut beitragen. Eine der Hauptursachen für Erkrankungen mit Vitaminmangel, die zu Hyperhomocysteinämie führen, sind Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die mit einer Verletzung der Vitaminaufnahme (Malabsorptionssyndrom) einhergehen. Dies erklärt die höhere Häufigkeit von Gefäßkomplikationen bei chronischen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sowie die Tatsache, dass₁₂-Vitaminmangel Eine häufige Todesursache ist keine Anämie, sondern Schlaganfälle und Herzinfarkte.

Die Beteiligung von Homocystein am Beginn der Thrombose

Bei Funktionsmangel des Enzyms oder Verringerung der Menge an Vitamin B₁₂ Homocystein wird außerhalb der Zelle noch nicht eliminiert, aber unter der katalytischen Beteiligung von Vitamin B der Wirkung des Enzyms CBS ausgesetzt₆ und durch das Zwischenprodukt wird Cystathionin irreversibel in Cystein umgewandelt. Wenn beide Reaktionen nicht innerhalb der Zelle ablaufen, wird Homocystein in den Interzellularraum und in den Blutkreislauf eliminiert. Dies ist eine Art Schutzreaktion gegen die toxische Wirkung von Homocystein auf die Zelle. Erhöhte Gehalte an Homocystein verursachen eine Schädigung des Gefäßgewebes und beeinträchtigen das Koagulanzgleichgewicht. Gleichzeitig kann Homocystein sowohl direkt zytotoxisch auf das Endothel wirken als auch durch andere Moleküle schädigen. Gleichzeitig wird der Verbrauch von Stickoxid, das zur Neutralisierung von Homocystein verwendet wird, erhöht. Nicht verwendetes Homocystein wird zu H autoxidiert₂Oh!₂, Superoxid- und Hydroxylradikale, die das Endothel schädigen. Unter dem Einfluss von Homocystein tritt außerdem eine übermäßige Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen auf.

Erhöhte Homocysteinspiegel verursachen Plättchenaktivierung und Hyperaggregation. Charakteristisch ist eine Zunahme der Agonisten-Plättchenaggregation und des Vasokonstriktor-Thromboxans A₂.

Homocystein selbst hat prokoagulierende Eigenschaften, die die Aktivierung von Faktor XII, V-Faktor und Gewebefaktor bewirken. Andere mögliche Mechanismen sind eine Abnahme der Aktivität von Antithrombin III und endogenem Heparin sowohl im Kreislauf als auch auf dem Endothel sowie eine Abnahme des Thrombomodulingehalts auf der Oberfläche der Innenauskleidung des Gefäßes.

Angesichts der Besonderheiten der physiologischen Anpassung des Blutstillungssystems an die Schwangerschaft manifestieren sich die absolute Mehrheit der genetischen und erworbenen Formen der Thrombophilie während des Gestationsprozesses klinisch und nicht nur in Form von Thrombosen, sondern auch in Form geburtshilflicher Komplikationen. Der Prozess der Implantation, der Trophoblasteninvasion und der weiteren Funktion der Plazenta ist ein mehrstufiger Prozess endothelial-hämostasiologischer Interaktionen mit komplexer Regulation, der durch die thrombotische Tendenz und bei genetischen Defekten der Koagulation objektiv gestört wird. Und diese Verstöße können sich ab dem Zeitpunkt der Empfängnis in allen Stadien der Schwangerschaft manifestieren. Mikrothrombose und Mikrozirkulationsstörungen mit Hyperhomocysteinämie führen zu einer Reihe geburtshilflicher Komplikationen. Eine Verletzung der Plazentafunktion tritt als Folge einer Mikrothrombose im Bereich der Gefäße und der Plazenta und der damit einhergehenden Thrombophilie des Ungleichgewichts zwischen Thromboxan A auf₂ und Prostacyclin, was zu einem Spasmus der Spiralarterien und einer starken Erhöhung des Widerstands des Gefäßbettes der Gebärmutter führt.

Verletzungen der Plazentation und des fetoplazentaren Blutkreislaufs (Änderung der Qualität der Spiralarterien und Störung der Invasion in den Trophoblasten) können in den frühen Stadien Fortpflanzungsversagen verursachen: Fehlgeburt der Schwangerschaft und Unfruchtbarkeit aufgrund von Defekten bei der Implantation des Embryo. In den späteren Stadien der Schwangerschaft ist die Hyperhomocysteinämie die Ursache für die Entwicklung einer chronischen Plazentainsuffizienz und einer chronischen intrauterinen Hypoxie des Fötus. Dies führt zur Geburt von Kindern mit niedrigem Geburtsgewicht und einer Abnahme der Funktionsreserven aller lebenserhaltenden Systeme des Neugeborenen und zur Entwicklung einer Reihe von Komplikationen der Neugeborenenperiode.

Hyperhomocysteinämie kann eine der Ursachen für die Entwicklung einer generalisierten Mikroangiopathie in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft sein, die sich als späte Toxikose (Gestose) äußert: Nephropathie, Präeklampsie und Eclacia. Hyperhomocysteinämie ist durch die Entwicklung schwerer, oft unkontrollierbarer Zustände gekennzeichnet, die aus medizinischen Gründen zu einem vorzeitigen Abbruch der Schwangerschaft führen können. Die Geburt eines unreifen Frühgeborenen ist in solchen Fällen mit einer hohen Kindersterblichkeit und einem hohen Prozentsatz neonataler Komplikationen verbunden.

Homocystein durchquert die Plazenta frei und kann teratogen und fetotoxisch wirken. Hyperhomocysteinämie ist nachweislich eine der Ursachen für Anenzephalie und nicht begleitenden Markkanal. Anenzephalie führt zu absoluter Mortalität und „Spina bifida“ - zur Entwicklung schwerwiegender neurologischer Probleme bei einem Kind, einschließlich motorischer Lähmung, lebenslanger Behinderung und vorzeitigem Tod. Die direkte toxische Wirkung von übermäßigem Homocystein auf das Nervensystem des Fötus kann nicht ausgeschlossen werden. Oft gibt es eine Kombination von erblichen oder erworbenen Formen der Hyperhomocysteinämie mit einem Anstieg des Antikörpers gegen Phospholipide (Cardiolipin). In diesem Fall kann die Bildung solcher Antikörper als sekundäre Autoimmunreaktion betrachtet werden. In einigen Fällen ist die Bildung von Antikörpern gegen Phospholipide (Cardiolipin) nicht mit Hyperhomocysteinämie verbunden (Erkrankungen des Bindegewebes, Einnahme bestimmter Medikamente, virale und bakterielle Infektionen, maligne Tumore). Die Rolle von Homocystein bei der beeinträchtigten Fortpflanzungsfunktion bei Frauen sowie die Wirkung von Hyperhomocysteinämie in Kombination mit einem Anstieg der Antikörperkonzentrationen gegen Phospholipide (Cardiolipin) erhöhen das Risiko der Manifestation einer Plazentalinsuffizienz im Vergleich zu den Wirkungen von Hyperhomocysteinämie oder Antiphospholipid-Syndrom. Dies legt eine mögliche Potenzierung der pathologischen Wirkungen von Homocystein und Antikörpern gegen Cardiolipin nahe. Somit ist Hyperhomocysteinämie ein unabhängiger multifaktorieller Zustand des Risikos für die Entwicklung von Schwangerschaftskomplikationen mit Elementen der Kaskaden-Selbstverstärkung. Angesichts der Schwere der möglichen Folgen einer Hyperhomocysteinämie wird empfohlen, den Homocystein-Spiegel aller Frauen, die sich auf eine Schwangerschaft vorbereiten, zu überprüfen. Bei Patienten mit vorgeburtlichen Komplikationen und bei Frauen, die vor dem Alter von 45-50 Jahren Schlaganfälle, Herzinfarkte und Thrombosen hatten, muss der Homocysteinspiegel überprüft werden. Traditionelle Methoden zur Aufrechterhaltung thrombophiler Zustände während der Schwangerschaft (einschließlich der Senkung der Homocysteinspiegel) verbessern signifikant die Prognose der Schwangerschaft bei Frauen mit Risikofaktoren für eine Fehlgeburt. Unsere Forschung zeigt, dass die rechtzeitige Korrektur der Hyperhomocysteinämie die Aggression des Körpers der schwangeren Frau auf die Plazentafunktion drastisch reduzieren und in einigen Fällen den thrombophilen Zustand vollständig beseitigen kann. Die prophylaktische Verabreichung zusätzlicher Dosen von Folsäure und B-Vitaminen kann die Schwelle für die Aktivierung des Hämostasesystems erhöhen und das Risiko einer Beeinträchtigung der Plazentafunktion verringern. Dies zeigt, dass der Bedarf und die Qualität der Forschung zum Homocystein-Profil von Patienten mit einer Klinik für Gefäßpathologie eine echte Chance für diagnostischen, therapeutischen und prognostischen Erfolg bei der Bekämpfung geburtshilflicher Komplikationen sowie bei den meisten Gefäßpathologien sind.

Nehmen Sie die Tests ständig im selben Labor vor. Ihre persönlichen Normindikatoren sind Ihrem Arzt ungefähr bekannt, und jede Abweichung von der Norm wird von ihnen sofort bemerkt.