BAR - unzureichend untersucht, aber wirksame Antihypertensiva

Die Suche nach einem verlässlichen blutdrucksenkenden Medikament mit minimalen Nebenwirkungen dauert mehrere Jahrhunderte. In dieser Zeit wurden die Ursachen für den Druckanstieg ermittelt und viele Drogengruppen geschaffen. Sie alle haben unterschiedliche Wirkmechanismen. Am effektivsten sind jedoch Medikamente, die die humorale Regulierung des Blutdrucks beeinflussen. Die zuverlässigsten unter ihnen gelten derzeit als Angiotensin-Rezeptorblocker (BAR).

Historische Informationen

Eine der ersten Gruppen von Medikamenten, die die humorale Regulierung des Drucks beeinflussen, waren ACE-Hemmer. Die Praxis hat jedoch gezeigt, dass sie nicht effektiv genug sind. Denn die den Druck erhöhende Substanz (Angiotensin 2) entsteht unter dem Einfluss anderer Enzyme. Im Herzen trägt es zum Enzym Chymaza bei. Dementsprechend war es erforderlich, ein Medikament zu finden, das die Produktion von Angiotensin 2 in allen Organen blockiert oder sein Antagonist sein würde.

1971 wurde das erste Peptidwirkstoff Saralazin geschaffen. In seiner Struktur ähnelt es Angiotensin 2. Daher bindet es an Angiotensin-Rezeptoren (AT), erhöht aber nicht den Druck. Das Medikament wirkt am besten mit einer erhöhten Reninmenge. Beim Phäochromozytom wird unter dem Einfluss von Saralazin eine große Menge Adrenalin freigesetzt. Obwohl dieses Medikament ein wirksames blutdrucksenkendes Mittel ist, hat es viele Nachteile:

• Die Synthese von Saralazin ist ein zeitaufwändiger und kostspieliger Prozess.
• Im Körper wird es sofort durch Peptidasen zerstört, es wirkt nur 6-8 Minuten.
• Das Medikament muss intravenös verabreicht werden.

Daher war es nicht weit verbreitet. Es wird verwendet, um hypertensive Krise zu behandeln.

Die Suche nach einem wirksameren, lang wirkenden Medikament wurde fortgesetzt. 1988 wurde der erste Nicht-Peptid-BAR, Losartan, geschaffen. Es wurde 1993 in großem Umfang eingesetzt.

Später stellte sich heraus, dass Angiotensin-Rezeptorblocker auch bei solchen Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck wirksam sind.

• Typ-2-Diabetes;
• Nephropathie;
• chronische Herzinsuffizienz.

Die meisten Medikamente in dieser Gruppe wirken kurzlebig, aber jetzt wurden verschiedene BARs geschaffen, die einen langfristigen Druckabfall bewirken.

Warum und wie BAR den Blutdruck senkt

Die Funktion der Blutdruckregulierung übernimmt das Angiotensin-2-Polypeptid, BAR ist seine Konkurrenz. Sie binden an die AT-Rezeptoren, verursachen jedoch im Gegensatz zu Angiotensin 2 nicht:

• Vasokonstriktorwirkung;
• Freisetzung von Noradrenalin, Adrenalin;
• Natrium- und Wasserretention;
• Erhöhen Sie das Volumen des zirkulierenden Blutes.

Angiotensin-Rezeptorblocker senken nicht nur den Blutdruck. Sie sowie ACE-Hemmer:

• Verbesserung der Nierenfunktion bei diabetischer Nephropathie;
• linksventrikuläre Hypertrophie reduzieren;
• Verbesserung der Durchblutung bei chronischer Herzinsuffizienz.

BAR wird auch zur Vorbeugung von Arteriosklerose, strukturellen Veränderungen im Herz- und Nierengewebe verwendet.

Viele BARs wurden geschaffen, und nur ein Arzt kann auswählen, welches Medikament besser ist. Schließlich unterscheiden sie sich nicht nur in ihrer Struktur.

Angiotensin-Rezeptorblocker können aktive Formen von Medikamenten und Prodrugs sein. Valsartan, Telmisartan und Eprosartan haben beispielsweise selbst pharmakologische Aktivität. Und Candesartan wird nach Stoffwechselumwandlungen aktiviert.

BAR kann auch aktive Metaboliten haben. Sie haben eine:

Die aktiven Metaboliten dieser Medikamente sind stärker und halten viel länger als die Medikamente selbst. Beispielsweise wirkt der aktive Metabolit von Losartan 10-40-fach wirksamer.

BAR unterscheiden sich auch im Rezeptorbindungsmechanismus:

• kompetitive Antagonisten (Losartan, Eprosortan) binden reversibel an Rezeptoren;
• Nichtwettbewerbliche Antagonisten (Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Telmisartan).

Derzeit laufen klinische Studien darüber, wie genau sich BAR auf Rezeptoren auswirkt.

Wichtig zu wissen! Die BAR-Forschung hat gerade erst begonnen und wird erst in 4 Jahren enden. Aber es ist bereits bekannt, dass sie nicht während der Schwangerschaft, bilaterale Stenose der Nierenarterien, Hyperkaliämie genommen werden können.

Merkmale der Verwendung der Bar

Im Gegensatz zu Saralazina wirken neue Medikamente länger, sie können in Form von Tabletten eingenommen werden. Moderne Angiotensin-Rezeptorblocker binden gut an Plasmaproteine. Die Mindestdauer der Entnahme aus dem Körper beträgt 9 Stunden.

Sie können unabhängig von der Mahlzeit eingenommen werden. Die größte Menge des Arzneimittels im Blut ist nach 2 Stunden erreicht, bei konstantem Gebrauch wird die stationäre Konzentration innerhalb einer Woche eingestellt.

BAR wird auch zur Behandlung von Bluthochdruck angewendet, wenn ACE-Hemmer kontraindiziert sind. Die Dosis hängt von der Art des gewählten Arzneimittels und den individuellen Merkmalen des Patienten ab.

Empfehlen Sie BAR mit Vorsicht, da derzeit die Forschung andauert und nicht alle Nebenwirkungen identifiziert wurden. Am häufigsten verschrieben:

• Valsartan;
• Irbesartan;
• Candesartan;
• Losartan;
• Telmisartan;
• Eprosartan.

Obwohl alle diese Medikamente Angiotensin-2-Blocker sind, ist ihre Wirkung etwas anders. Richtig wählen Sie das wirksamste Medikament, abhängig von den individuellen Merkmalen des Patienten kann nur ein Arzt sein.

Valsartan

Es wird zur Behandlung von Bluthochdruck verschrieben. Es blockiert nur die AT-1-Rezeptoren, die dafür verantwortlich sind, die Gefäßwand in Ton zu bringen. Nach einer einmaligen Anwendung tritt die Wirkung nach 2 Stunden auf, die Dosis wird vom Arzt in Abhängigkeit von den individuellen Merkmalen des Patienten verschrieben, da das Arzneimittel in einigen Fällen schädigen kann.

1. Vor dem Einsatz ist die Korrektur von Verletzungen des Wasser-Salz-Stoffwechsels obligatorisch. Bei Hyponatriämie kann die Anwendung von Diuretika Valsartan zu anhaltender Hypotonie führen.
2. Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie ist es erforderlich, die Serumkreatinin- und Harnstoffwerte zu kontrollieren.
3. Da das Medikament hauptsächlich in der Galle ausgeschieden wird, wird es nicht für die Blockierung der Gallenwege empfohlen.
4. Valsartan kann Husten, Durchfall, Ödeme, Schlafstörungen und verminderte Libido verursachen. Mit seiner Verwendung erhöht sich das Risiko von Virusinfektionen erheblich.
5. Während der Einnahme des Medikaments wird empfohlen, vorsichtig zu sein, wenn Sie potenziell gefährliche Arbeiten beim Autofahren durchführen.

Aufgrund unzureichender Kenntnisse wird Valsartan Kindern, die schwanger sind oder stillen, nicht verschrieben. Vorsicht bei anderen Medikamenten.

Irbesartan

Senkt die Konzentration von Aldosteron, beseitigt die vasokonstriktorische Wirkung von Angiotensin 2 und verringert die Belastung des Herzens. Es unterdrückt jedoch keine Kinase, die Bradykin zerstört. Die maximale Wirkung des Arzneimittels beträgt 3 Stunden nach der Verabreichung. Mit der Beendigung des therapeutischen Verlaufs kehrt der Blutdruck allmählich zu seinem ursprünglichen Wert zurück. Im Gegensatz zu den meisten BAR wirkt Irbesartan nicht auf den Fettstoffwechsel und verhindert daher nicht die Entstehung von Atherosklerose.

Das Medikament muss täglich zur gleichen Zeit eingenommen werden. Wenn Sie den Empfang verpassen, kann die Dosis beim nächsten Mal nicht verdoppelt werden.

Irbesartan kann verursachen:

Im Gegensatz zu Valsartan kann es mit Diuretika kombiniert werden.

Candesartan

Das Medikament dehnt die Blutgefäße aus, reduziert den Herzschlag und den Tonus der Gefäßwand, verbessert den Blutfluss in den Nieren, beschleunigt die Ausscheidung von Wasser und Salzen. Die blutdrucksenkende Wirkung tritt allmählich ein und hält einen Tag an. Die Dosis wurde individuell nach verschiedenen Faktoren ausgewählt.

1. Bei schwerem Nierenversagen beginnt die Behandlung mit niedrigen Dosen.
2. Bei Lebererkrankungen wird die Einnahme des Medikaments mit Vorsicht empfohlen, da der Metabolit, der in der Leber aus dem Prodrug gebildet wird, am aktivsten ist.
3. Es ist nicht wünschenswert, Candesartan mit Diuretika zu kombinieren, da sich eine anhaltende Hypotonie entwickeln kann.

Das Medikament wird für schwangere Frauen, stillende Mütter und Kinder aufgrund unzureichender Kenntnisse nicht empfohlen. Eine absolute Kontraindikation für die Anwendung einer Verletzung der Nieren und der Leber.

Losartan-Kalium

Zusätzlich zu der Tatsache, dass dieses BAR effektiv den Blutdruck senkt, erhöht es die Ausscheidung von Wasser und Natrium aus dem Körper, senkt die Konzentration von Harnsäure im Blut. Um einen positiven Effekt bei der Behandlung von Hypertonie zu erzielen, wird eine lange Therapie über mindestens 3 Wochen empfohlen. Die Dosis wird individuell ausgewählt und hängt von mehreren Faktoren ab:

1. Das Vorliegen von Begleiterkrankungen. Bei Leberfunktionsstörung ist ein Mindestbetrag vorgeschrieben.
2. Bei der kombinierten Behandlung von Losartan mit Diuretika sollte die tägliche Dosis 25 mg nicht überschreiten.
3. Wenn Nebenwirkungen auftreten (Schwindel, Hypotonie), wird die Menge des Arzneimittels nicht reduziert, da sie einen schwachen und sich verändernden Charakter haben.

Obwohl das Medikament keine ausgeprägten Nebenwirkungen und Kontraindikationen aufweist, wird es während Schwangerschaft, Stillzeit und Kindern nicht empfohlen. Die optimale Dosis wird vom Arzt ausgewählt.

Telmisartan

Eine der mächtigsten BAR. Es ist in der Lage, Angiotensin 2 von der Bindung an AT 1 -Rezeptoren zu verdrängen, zeigt jedoch keine Affinität für andere AT-Rezeptoren. Die Dosis wird individuell verschrieben, da in manchen Fällen sogar eine kleine Menge des Arzneimittels ausreicht, um eine Hypotonie zu verursachen. Im Gegensatz zu Losartan und Candesartan ändert sich die Dosierung nicht, wenn die Nieren gestört sind.

Empfehlen Sie nicht telmisartan:

• Patienten mit primärem Aldosteronismus;
• mit schwerer Leber- und Nierenfunktionsstörung;
• schwangere, stillende Kinder und Jugendliche.

Telmisartan kann Durchfall, Dyspepsie und Angioödem verursachen. Die Verwendung des Medikaments provoziert die Entwicklung von Infektionskrankheiten. Es können Schmerzen im unteren Rücken und in den Muskeln auftreten.

Wichtig zu wissen! Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird frühestens einen Monat nach Behandlungsbeginn erreicht. Daher ist es nicht möglich, die Dosis von Telmisartan zu erhöhen, wenn die Behandlung in den ersten Wochen nicht wirksam ist.

Eprosartan

Bei gesunden Menschen hemmt Eprosart die Wirkung von Angiotensin 2 auf Blutdruck, renalen Blutfluss und Aldosteron-Sekretion. Bei arterieller Hypertonie bewirkt es eine konstante und milde hypotensive Wirkung, die den ganzen Tag über andauert. Nach Einnahme der ersten Dosis tritt keine orthostatische Hypotonie auf (Druckabfall bei Änderung der Körperposition). Plötzliches Absetzen der Aufnahme wird nicht von schwerer Hypertonie begleitet. Eprosartan hat keinen Einfluss auf die Herzfrequenz und den Blutzuckerspiegel. Daher gibt es keine besondere klinische Bedeutung für die Behandlung von Bluthochdruck bei Diabetes mellitus, Tachykardie.

Eprosartan ist zur Behandlung von primärer Hypertonie wirksam. Es wird für Nierenversagen mit unterschiedlichem Schweregrad empfohlen.

Bei Verwendung können Nebenreaktionen auftreten:

• Schwindel;
• Durchfall;
• Rhinitis;
• Kopfschmerzen;
• Husten;
• Kurzatmigkeit;
• Schmerzen in der Brust

Diese Nebenwirkungen sind von kurzer Dauer, es ist keine zusätzliche Behandlung erforderlich oder das Medikament wird abgesetzt.

Eprosartan wird nicht empfohlen für schwangere Frauen, Kinder mit primärem Hyperaldosteronismus und Nierenarterienstenose.

Es ist wichtig sich zu erinnern! Action BAR wird noch untersucht. Daher werden sie nicht für schwangere Kinder in Kombination mit anderen Medikamenten empfohlen. Die identifizierten Nebenwirkungen sind gering, aber nur ein Arzt kann einen therapeutischen Verlauf vorschreiben, da die Dosierung und Dauer der Behandlung von verschiedenen Faktoren abhängen, einschließlich dem Wirkungsmechanismus von mit BAR in Verbindung stehenden Arzneimitteln.

Pharmakologische Gruppe - Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AT₁-Untertyp)

Untergruppenvorbereitungen sind ausgeschlossen. Aktivieren

Beschreibung

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder AT-Blocker₁-Rezeptoren - eine der neuen Gruppen von Antihypertensiva. Es kombiniert Arzneimittel, die die Funktion des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch Wechselwirkung mit Angiotensin-Rezeptoren modulieren.

Das RAAS spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Blutdrucks, der Pathogenese von arterieller Hypertonie und chronischer Herzinsuffizienz (CHF) sowie einer Reihe anderer Erkrankungen. Angiotensine (aus angiovaskulärer und spannungsbedingter Spannung) - Peptide, die im Körper aus Angiotensinogen gebildet werden, einem Glykoprotein (alpha₂-Globulin) von Blutplasma, das in der Leber synthetisiert wird. Unter dem Einfluss von Renin (ein Enzym, das im Juxtaglomerularapparat der Nieren gebildet wird) wird ein Angiotensinogen-Polypeptid, das keine pressorische Aktivität besitzt, zu Angiotensin I hydrolysiert, ein biologisch inaktives Decapeptid, das leicht weitere Transformationen durchmacht. Unter der Wirkung eines Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE), das in der Lunge gebildet wird, wird Angiotensin I in ein Octapeptid umgewandelt - Angiotensin II, bei dem es sich um eine hochaktive endogene Pressorverbindung handelt.

Angiotensin II ist das Haupteffektorpeptid des RAAS. Es hat eine starke vasokonstriktorische Wirkung, erhöht den runden Brennpunkt und verursacht einen schnellen Blutdruckanstieg. Darüber hinaus stimuliert es die Sekretion von Aldosteron und erhöht in hohen Konzentrationen die Sekretion des antidiuretischen Hormons (erhöhte Reabsorption von Natrium und Wasser, Hypervolämie) und bewirkt eine Aktivierung des Sympathikus. Alle diese Effekte tragen zur Entwicklung von Hypertonie bei.

Angiotensin II wird schnell metabolisiert (Halbwertszeit beträgt 12 min) unter Beteiligung von Aminopeptidase A unter Bildung von Angiotensin III und weiter unter dem Einfluss der Aminopeptidase N-Angiotensin IV, die biologische Aktivität aufweisen. Angiotensin III stimuliert die Produktion von Aldosteron durch die Nebennieren und hat eine positive inotrope Aktivität. Es wird angenommen, dass Angiotensin IV an der Regulation der Hämostase beteiligt ist.

Es ist bekannt, dass zusätzlich zu dem systemischen RAAS-Blutfluss, dessen Aktivierung zu kurzfristigen Wirkungen (einschließlich Vasokonstriktion, erhöhtem Blutdruck, Aldosteron-Sekretion) führt, lokale (Gewebe) RAAS in verschiedenen Organen und Geweben vorhanden sind, einschließlich im Herzen, Nieren, Gehirn, Blutgefäßen. Erhöhte Aktivität von Gewebe-RAAS verursacht Langzeiteffekte von Angiotensin II, die strukturelle und funktionelle Veränderungen in den Zielorganen manifestieren und zur Entwicklung von pathologischen Prozessen wie Myokardhypertrophie, Myofibrose, atherosklerotische Gefäßläsionen, Nierenschäden usw. führen.

Gegenwärtig wurde gezeigt, dass es beim Menschen neben dem ACE-abhängigen Umwandlungsweg von Angiotensin I zu Angiotensin II alternative Wege gibt - mit Beteiligung von Chymasen, Cathepsin G, Tonin und anderen Serinproteasen. Chymasen oder Chymotrypsin-ähnliche Proteasen sind Glycoproteine ​​mit einem Molekulargewicht von etwa 30 000. Chymasen weisen eine hohe Spezifität in Bezug auf Angiotensin I auf. In verschiedenen Organen und Geweben überwiegen entweder ACE-abhängige oder alternative Wege zur Bildung von Angiotensin II. So wurde eine kardiale Serinprotease, ihre DNA und mRNA im menschlichen Herzmuskelgewebe nachgewiesen. Die größte Menge dieses Enzyms ist im linksventrikulären Myokard enthalten, wo der Chymaseweg mehr als 80% ausmacht. Die Chiamase-abhängige Bildung von Angiotensin II ist im myokardialen Interstitium, in der Adventitia und in den vaskulären Medien vorherrschend, während ACE-abhängig - im Blutplasma.

Angiotensin II kann auch direkt aus Angiotensinogen durch Reaktionen gebildet werden, die durch Plasminogen-Gewebeaktivator, Tonin, Cathepsin G usw. katalysiert werden.

Es wird angenommen, dass die Aktivierung alternativer Wege zur Bildung von Angiotensin II eine große Rolle in den Prozessen des kardiovaskulären Remodelings spielt.

Die physiologischen Wirkungen von Angiotensin II werden wie andere biologisch aktive Angiotensine auf Zellebene durch spezifische Angiotensinrezeptoren realisiert.

Bis heute wurde das Vorhandensein mehrerer Subtypen von Angiotensinrezeptoren festgestellt: АТ₁, AT₂, AT₃ und AT₄ usw.

Beim Menschen wurden zwei Subtypen von an Membranen gebundenen G-Protein-gekoppelten Angiotensin-II-Rezeptoren - die AT-Subtypen - identifiziert und am umfassendsten untersucht.₁ und AT₂.

AT₁-Rezeptoren sind in verschiedenen Organen und Geweben lokalisiert, hauptsächlich in den glatten Muskeln der Blutgefäße, Herz, Leber, Nebennierenrinde, Nieren, Lungen und in einigen Bereichen des Gehirns.

Die meisten physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, einschließlich unerwünschter Wirkungen, werden durch Antikörper vermittelt.₁-Rezeptoren:

- arterielle Vasokonstriktion, einschließlich Vasokonstriktion der renalen glomerulären Arteriolen (insbesondere der ausgehenden), Erhöhung des hydraulischen Drucks in den Nierenglomeruli,

- erhöhte Rückresorption von Natrium in den proximalen Nierentubuli,

- Aldosteron-Sekretion durch die Nebennierenrinde,

- Sekretion von Vasopressin, Endothelin-1,

- erhöhte Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Nervenenden, Aktivierung des Sympathikus-Nebennieren-Systems

- Proliferation vaskulärer glatter Muskelzellen, Intima-Hyperplasie, Kardiomyozyten-Hypertrophie, Stimulation von Gefäß- und Herzumbauprozessen.

Bei Hypertonie vor dem Hintergrund einer übermäßigen Aktivierung des RAAS wurde AT vermittelt₁-Rezeptoren tragen die Wirkungen von Angiotensin II direkt oder indirekt zu einer Erhöhung des Blutdrucks bei. Zusätzlich wird die Stimulation dieser Rezeptoren von der schädigenden Wirkung von Angiotensin II auf das Herz-Kreislauf-System begleitet, einschließlich der Entwicklung einer Myokardhypertrophie, einer Verdickung der Arterienwand usw.

Wirkungen von Angiotensin II durch Antikörper vermittelt₂-Rezeptoren wurden erst in den letzten Jahren entdeckt.

Eine große Anzahl von AT₂-Rezeptoren, die in den Geweben des Fötus (einschließlich im Gehirn) gefunden werden. In der postnatalen Zeit die Menge an AT₂-Rezeptoren in menschlichen Geweben sind reduziert. Experimentelle Untersuchungen, insbesondere an Mäusen, bei denen das für AT kodierende Gen zerstört wurde₂-Rezeptoren legen nahe, dass sie an den Wachstums- und Reifungsprozessen teilnehmen, einschließlich der Proliferation und Differenzierung von Zellen, der Entwicklung von embryonalen Geweben und der Bildung von Erkundungsverhalten.

AT₂-Rezeptoren finden sich in Herz, Blutgefäßen, Nebennieren, Nieren, einigen Bereichen des Gehirns, Fortpflanzungsorganen, einschließlich in der Gebärmutter atrezirovanny Follikel der Eierstöcke sowie in Hautwunden. Es wird gezeigt, dass die Anzahl der AT₂-Rezeptoren können mit Gewebeschäden (einschließlich Blutgefäßen), Herzinfarkt, Herzversagen ansteigen. Es wird angenommen, dass diese Rezeptoren an den Prozessen der Geweberegeneration und des programmierten Zelltods (Apoptose) beteiligt sind.

Aktuelle Studien haben gezeigt, dass die kardiovaskulären Wirkungen von Angiotensin II durch AT vermittelt werden₂-Rezeptoren, der gegenteilige Effekt durch die Anregung von at verursacht₁-Rezeptoren und sind relativ mild. AT Stimulation₂-Rezeptoren gehen einher mit Vasodilatation, Hemmung des Zellwachstums, einschließlich Unterdrückung der Zellproliferation (endotheliale und glatte Muskelzellen der Gefäßwand, Fibroblasten usw.), Hemmung der Kardiomyozytenhypertrophie.

Die physiologische Rolle von Angiotensin-II-Rezeptoren des zweiten Typs (AT₂) beim Menschen und ihre Beziehung zur kardiovaskulären Homöostase ist derzeit nicht vollständig verstanden.

Es wurden hochselektive AT-Antagonisten synthetisiert₂-Rezeptoren (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), die in experimentellen Studien des RAAS verwendet werden.

Andere Angiotensin-Rezeptoren und ihre Rolle bei Menschen und Tieren sind kaum bekannt.

AT-Subtypen wurden aus Mesangium-Zellkulturen der Ratte isoliert₁-Rezeptoren - AT_1a und AT_1b, unterschiedliche Affinitäten zu Peptidagonisten von Angiotensin II (beim Menschen wurden diese Subtypen nicht gefunden). AT wurde aus Rattenplazenta isoliert._1s-Rezeptor-Subtyp, dessen physiologische Rolle noch nicht klar ist.

AT₃-Rezeptoren mit Affinität für Angiotensin II werden auf den Membranen von Neuronen gefunden, ihre Funktion ist unbekannt. AT₄-Rezeptoren auf Endothelzellen gefunden. Angiotensin IV stimuliert mit diesen Rezeptoren die Freisetzung von Plasminogenaktivator Typ 1-Inhibitor aus dem Endothel. AT₄-Rezeptoren wurden auch auf neuronalen Membranen gefunden. Im Hypothalamus vermitteln sie vermutlich im Gehirn kognitive Funktionen. Tropic nach AT₄-Angiotensin III besitzt neben Angiotensin IV auch Rezeptoren.

Langzeitstudien des RAAS zeigten nicht nur die Bedeutung dieses Systems für die Regulation der Homöostase, die Entwicklung der kardiovaskulären Pathologie und den Einfluss auf die Funktionen der Zielorgane, unter denen Herz, Blutgefäße, Nieren und Gehirn am wichtigsten sind, sondern führten auch zur Entwicklung von Medikamenten. zielgerichtet auf die einzelnen Links des RAAS einwirken.

Die wissenschaftliche Grundlage für die Herstellung von Medikamenten, die durch Blockieren von Angiotensinrezeptoren wirken, war die Untersuchung von Angiotensin-II-Inhibitoren. Experimentelle Studien zeigen, dass Angiotensin-II-Antagonisten, die in der Lage sind, ihre Bildung oder Wirkung zu blockieren und somit die Aktivität des RAAS zu reduzieren, Angiotensinogenbildungsinhibitoren, Reninsyntheseinhibitoren, ACE-Bildung oder Aktivitätsinhibitoren, Antikörper, Angiotensinrezeptorantagonisten einschließlich synthetischer Nicht-Peptidverbindungen sind. spezifische blockierende Antikörper₁-Rezeptoren usw.

Der erste Blocker von Angiotensin-II-Rezeptoren, der 1971 in die therapeutische Praxis eingeführt wurde, war Saralazin, eine Peptidverbindung, deren Struktur Angiotensin-II ähnelt. Saralazin blockierte die Pressor-Wirkung von Angiotensin II und senkte den Tonus der peripheren Gefäße, senkte das Plasma-Aldosteron und senkte den Blutdruck. Bis Mitte der 70er Jahre. Die Erfahrung mit Saralazina hat gezeigt, dass es die Eigenschaften eines partiellen Agonisten hat und in einigen Fällen einen schlecht vorhersagbaren Effekt (in Form von übermäßiger Hypotonie oder Hypertonie) ausübt. Gleichzeitig zeigte sich ein guter blutdrucksenkender Effekt bei Zuständen, die mit einem hohen Reningehalt einhergingen, während vor dem Hintergrund eines niedrigen Angiotensin-II-Spiegels oder bei einer schnellen Injektion der Blutdruck anstieg. Aufgrund des Vorhandenseins agonistischer Eigenschaften sowie aufgrund der Komplexität der Synthese und der Notwendigkeit einer parenteralen Verabreichung erhielt Saralazin keine breite praktische Anwendung.

In den frühen 1990er Jahren wurde der erste nicht-Peptid-selektive AT-Antagonist synthetisiert.₁-Rezeptor, wirksam bei oraler Einnahme - Losartan, der als blutdrucksenkender Wirkstoff in der Praxis eingesetzt wurde.

Gegenwärtig werden mehrere synthetische, nicht-peptid-selektive Antikörper verwendet oder befinden sich in klinischen Versuchen in der weltweiten medizinischen Praxis.₁-Blocker - Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Losartan, Telmisartan, Eprosartan, Olmesartanmedoxomil, Azilsartanmedoxomil, Zolarsartan, Tazosartan (Zolarsartan und Tazosartan sind noch nicht in Russland registriert).

Es gibt verschiedene Klassifizierungen von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten: nach chemischer Struktur, pharmakokinetischen Merkmalen, Rezeptorbindungsmechanismus usw.

Entsprechend der chemischen Struktur von Nicht-Peptid-Blockern AT₁-Rezeptoren können in 3 Hauptgruppen unterteilt werden:

- Biphenyltetrazolderivate: Losartan, Irbesartan, Candesartan, Valsartan, Tazosartan;

- Biphenyl-nettrazolovye-Verbindungen - Telmisartan;

- Nicht-Biphenyl-Nettrazol-Verbindungen - Eprosartan.

Entsprechend der Anwesenheit von pharmakologischer Aktivität, AT-Blocker₁-Rezeptoren werden in aktive Dosierungsformen und Prodrugs unterteilt. So besitzen Valsartan, Irbesartan, Telmisartan und Eprosartan selbst pharmakologische Aktivität, wohingegen Candesartan Cilexetil erst nach metabolischen Umwandlungen in der Leber aktiv wird.

Darüber hinaus AT₁-Blocker unterscheiden sich je nach Vorhandensein oder Fehlen aktiver Metaboliten. Aktive Metaboliten sind in Losartan und Tazosartan erhältlich. Beispielsweise hat der aktive Metabolit von Losartan - EXP-3174 eine stärkere und länger anhaltende Wirkung als Losartan (durch pharmakologische Aktivität übertrifft EXP-3174 das Losartan um das 10–40-fache).

Entsprechend dem Rezeptorbindungsmechanismus AT-Blocker₁-Rezeptoren (sowie ihre aktiven Metaboliten) werden in kompetitive und nicht kompetitive Angiotensin-II-Antagonisten unterteilt. Also sind Losartan und Eprosartan reversibel an AT gebunden.₁-Rezeptoren und kompetitive Antagonisten (d. h. unter bestimmten Bedingungen, beispielsweise mit erhöhten Angiotensin-II-Werten als Reaktion auf eine Abnahme des BCC, können von den Bindungsstellen verdrängt werden), während Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Telmisartan und der aktive Metabolit von Losartan EXP −3174 agieren als nicht kompetitive Antagonisten und binden irreversibel an Rezeptoren.

Die pharmakologische Wirkung dieser Medikamentengruppe beruht auf der Beseitigung der kardiovaskulären Wirkungen von Angiotensin II. vazopressorny.

Es wird angenommen, dass die antihypertensive Wirkung und andere pharmakologische Wirkungen von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten auf verschiedene Weise realisiert werden (eine direkt und mehrere vermittelt).

Der Hauptwirkungsmechanismus von Medikamenten dieser Gruppe hängt mit der Blockade von AT zusammen₁-Rezeptoren. Alle sind hochselektive Antagonisten von AT₁-Rezeptoren. Es zeigt sich, dass ihre Affinität zu AT₁- übertrifft die von AT₂-Tausende von Rezeptoren: für Losartan und Eprosartan mehr als 1 Tausend Mal, Telmisartan - mehr als 3 Tausend, Irbesartan - 8,5 Tausend, aktiver Metabolit von Losartan EXP - 3174 und Candesartan - 12 Tausend, Olmesartan - 12, Fünftausend valsartan - 20 tausend mal.

AT Blockade₁-Rezeptoren verhindern die Entwicklung der Wirkungen von Angiotensin II, die durch diese Rezeptoren vermittelt werden, was die nachteilige Wirkung von Angiotensin II auf den Gefäßtonus verhindert und von einer Abnahme des erhöhten Blutdrucks begleitet wird. Die Langzeitanwendung dieser Arzneimittel führt zu einer Abschwächung der proliferativen Wirkungen von Angiotensin II in Bezug auf glatte Gefäßmuskelzellen, Mesangialzellen, Fibroblasten, eine Abnahme der Kardiomyozytenhypertrophie usw.

Es ist bekannt, dass AT₁-Rezeptoren des Juxtaglomerularapparates der Nieren sind an der Regulierung der Reninfreisetzung beteiligt (nach dem Prinzip der negativen Rückkopplung). AT Blockade₁-Rezeptor bewirkt eine kompensatorische Erhöhung der Aktivität von Renin, erhöhte Produktion von Angiotensin I, Angiotensin II usw.

Bei hohem Angiotensin-II-Gehalt vor dem Hintergrund der AT-Blockade₁-Rezeptoren zeigen die schützenden Eigenschaften dieses Peptids, die durch die Stimulation von AT realisiert werden₂-Rezeptoren und ausgedrückt in Vasodilatation, Verlangsamung der proliferativen Prozesse usw.

Zusätzlich wird vor dem Hintergrund eines erhöhten Angiotensinspiegels I und II Angiotensin- (1–7) gebildet. Angiotensin (1–7) wird aus Angiotensin I unter der Wirkung von neutraler Endopeptidase und Angiotensin II unter der Wirkung von Prolylendopeptidase gebildet und ist ein weiteres RAAS-Effektorpeptid, das eine vasodilatierende und natriuretische Wirkung hat. Die Wirkungen von Angiotensin- (1–7) werden durch das sogenannte, noch nicht identifizierte AT vermittelt_x Rezeptoren.

Kürzlich durchgeführte Studien zur endothelialen Dysfunktion bei arterieller Hypertonie legen nahe, dass die kardiovaskulären Wirkungen von Angiotensin-Rezeptorblockern auch mit einer Modulation des Endothels und Auswirkungen auf die Produktion von Stickoxid (NO) zusammenhängen können. Die experimentellen Daten und die Ergebnisse der einzelnen klinischen Studien sind ziemlich widersprüchlich. Vielleicht vor dem Hintergrund der Blockade von AT₁-Rezeptoren, erhöht die Endothel-abhängige Synthese und Freisetzung von Stickoxid, was zur Vasodilatation beiträgt, die Thrombozytenaggregation verringert und die Zellproliferation verringert.

Also die spezifische Blockade von AT₁-Der Rezeptor ermöglicht eine ausgeprägte antihypertensive und organoprotektive Wirkung. Gegen die Blockade von AT₁-Rezeptoren werden durch die nachteiligen Wirkungen von Angiotensin II (und Angiotensin III, das Affinität für Angiotensin II-Rezeptoren besitzt) auf das kardiovaskuläre System gehemmt, und vermutlich zeigt sich seine schützende Wirkung (durch Stimulierung von AT₂-Rezeptoren), und entwickelt auch die Wirkung von Angiotensin- (1-7) durch Stimulation von AT_x-Rezeptoren. Alle diese Wirkungen tragen zur Vasodilatation und zur Abschwächung der proliferativen Wirkung von Angiotensin II in Bezug auf Gefäß- und Herzzellen bei.

AT-Antagonisten₁-Rezeptoren können die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und die Aktivität von Vermittlerprozessen im sympathischen Nervensystem hemmen. Presynaptic AT blockieren₁-Rezeptoren sympathischer Neuronen im Zentralnervensystem hemmen sie die Freisetzung von Noradrenalin und reduzieren die Stimulation adrenerger Rezeptoren der glatten Gefäßmuskulatur, was zu einer Vasodilatation führt. Experimentelle Studien zeigen, dass dieser zusätzliche Mechanismus der vasodilatierenden Wirkung für Eprosartan charakteristischer ist. Daten über die Wirkung von Losartan, Irbesartan, Valsartan und anderen auf das sympathische Nervensystem (das sich bei Dosierungen über therapeutischen Dosen manifestierte) sind sehr widersprüchlich.

Alle AT-Rezeptorenblocker₁ Nach und nach wirkt die blutdrucksenkende Wirkung innerhalb weniger Stunden nach einer Einzeldosis glatt und hält bis zu 24 Stunden an Bei regelmäßiger Anwendung wird eine ausgeprägte therapeutische Wirkung in der Regel nach 2-4 Wochen (bis zu 6 Wochen) der Behandlung erreicht.

Die Merkmale der Pharmakokinetik dieser Medikamentengruppe machen den Einsatz für Patienten bequem. Diese Arzneimittel können unabhängig von der Mahlzeit eingenommen werden. Eine Einzeldosis reicht aus, um tagsüber eine gute blutdrucksenkende Wirkung sicherzustellen. Sie sind bei Patienten unterschiedlichen Geschlechts und Alters, einschließlich Patienten, die älter als 65 Jahre sind, gleichermaßen wirksam.

Klinische Studien zeigen, dass alle Angiotensin-Rezeptor-Blocker eine hohe blutdrucksenkende und ausgeprägte Organschutzwirkung sowie eine gute Verträglichkeit aufweisen. Dies ermöglicht ihre Verwendung zusammen mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln zur Behandlung von Patienten mit kardiovaskulärer Pathologie.

Die Hauptindikation für die klinische Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern ist die Behandlung von Bluthochdruck unterschiedlicher Schwere. Eine Monotherapie ist möglich (mit leichter arterieller Hypertonie) oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva (mit mittelschweren und schweren Formen).

Derzeit wird nach den Empfehlungen der WHO / MOG (Internationale Gesellschaft für Hypertonie) die Kombinationstherapie bevorzugt. Für Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist die Kombination mit Thiaziddiuretika am sinnvollsten. Die Zugabe von Diuretikum in niedrigen Dosen (zum Beispiel 12,5 mg Hydrochlorothiazid) verbessert die Wirksamkeit der Therapie, was durch die Ergebnisse randomisierter Multicenter-Studien bestätigt wird. Erstellt Zubereitungen, die die Kombination umfassen - Gizaar (Losartan + Hydrochlorothiazid), Ko diovan (Valsartan + Hydrochlorothiazid) Koaprovel (Irbesartan + Hydrochlorothiazid), Atacand Plus (Candesartan + Hydrochlorothiazid) Mikardis Plus (Telmisartan + Hydrochlorothiazid) usw..

Eine Reihe von Multicenterstudien (ELITE, ELITE II, Val-HeFT usw.) haben die Wirksamkeit einiger AT-Antagonisten gezeigt.₁-Rezeptoren für CHF. Die Ergebnisse dieser Studien sind nicht eindeutig, weisen jedoch im Allgemeinen auf eine hohe Wirksamkeit und eine bessere Toleranz (im Vergleich zu ACE-Hemmern) hin.

Die Ergebnisse experimenteller und klinischer Studien weisen auf AT-Rezeptorblocker hin₁-Subtypen verhindern nicht nur die Prozesse der kardiovaskulären Remodellierung, sondern bewirken auch die umgekehrte Entwicklung der linksventrikulären Hypertrophie (LVH). Es wurde insbesondere gezeigt, dass die Patienten bei längerer Therapie mit Losartan eine Tendenz zur Abnahme der Größe des linken Ventrikels bei Systole und Diastole zeigten, was zu einer Zunahme der myokardialen Kontraktilität führt. Bei Patienten mit arterieller Hypertonie wurde bei längerer Anwendung von Valsartan und Eprosartan eine LVH-Regression beobachtet. Einige AT-Subtyp-Rezeptorblocker₁ Die Fähigkeit, die Nierenfunktion zu verbessern, wurde gefunden. mit diabetischer Nephropathie sowie Indikatoren für die zentrale Hämodynamik in CHF. Bisher gibt es nur wenige klinische Beobachtungen hinsichtlich der Wirkung dieser Wirkstoffe auf die Zielorgane, aber die Forschung in diesem Bereich wird aktiv fortgesetzt.

Gegenanzeigen zur Verwendung von Angiotensin-Blockern AT₁-Rezeptoren sind individuelle Überempfindlichkeit, Schwangerschaft, Stillzeit.

Die im Tierversuch erhaltenen Daten zeigen, dass Wirkstoffe, die sich direkt auf das RAAS auswirken, den Fötus schädigen, den Tod des Fötus und das Neugeborene verursachen können. Besonders gefährlich sind die Auswirkungen auf den Fötus im II und III Schwangerschaftstrimester, weil mögliche Entwicklung von Hypotonie, Hypoplasie des Schädels, Anurie, Nierenversagen und Tod im Fötus. Direkte Hinweise auf die Entwicklung solcher Mängel bei der Einnahme von AT-Blockern₁-Rezeptoren sind nicht vorhanden, die Mittel dieser Gruppe sollten jedoch nicht während der Schwangerschaft verwendet werden. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollten sie abgesetzt werden.

Es gibt keine Informationen über die Fähigkeit von AT-Blockern₁-Rezeptoren gelangen in die Muttermilch von Frauen. Im Tierversuch wurde jedoch festgestellt, dass sie in die Milch laktierender Ratten eindringen (in der Milch von Ratten werden nicht nur die Substanzen selbst, sondern auch ihre aktiven Metaboliten in bedeutender Konzentration gefunden). In dieser Hinsicht AT-Blocker₁-Rezeptoren werden bei stillenden Frauen nicht angewendet, und wenn nötig, stoppt die Therapie für die Mutter das Stillen.

Sie sollten auf die Anwendung dieser Arzneimittel in der pädiatrischen Praxis verzichten, da die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit ihrer Anwendung bei Kindern nicht festgestellt wurde.

Zur Therapie mit AT-Antagonisten₁ Angiotensin-Rezeptoren unterliegen einer Reihe von Einschränkungen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit erniedrigtem BCC und / oder Hyponatriämie (mit diuretischer Behandlung, Einschränkung der Salzzufuhr mit Diät, Durchfall, Erbrechen) sowie bei Patienten mit Hämodialyse, weil mögliche Entwicklung einer symptomatischen Hypotonie. Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie, die durch bilaterale Nierenarterienstenosen oder Nierenarterienstenosen einer einzelnen Niere verursacht werden, ist eine Beurteilung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses erforderlich Eine übermäßige Hemmung von RAAS in diesen Fällen erhöht das Risiko von schwerer Hypotonie und Nierenversagen. Vorsicht ist geboten bei Aorten- oder Mitralstenosen, obstruktiver hypertrophischer Kardiomyopathie. Vor dem Hintergrund einer Nierenfunktionsstörung ist es notwendig, die Kalium- und Serumkreatininspiegel zu überwachen. Nicht für Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus empfohlen, da In diesem Fall sind Medikamente, die RAAS unterdrücken, unwirksam. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung (z. B. bei Leberzirrhose) vor.

Die Nebenwirkungen der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, über die bisher berichtet wurde, sind in der Regel schlecht ausgeprägt, vorübergehender Natur und bilden selten einen Grund für den Abbruch der Therapie. Die kumulative Häufigkeit von Nebenwirkungen ist mit Placebo vergleichbar, wie durch die Ergebnisse von Placebo-kontrollierten Studien bestätigt wurde. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Schwindel, allgemeine Schwäche usw. Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten beeinflussen den Stoffwechsel von Bradykinin, Substanz P und andere Peptide nicht direkt und verursachen daher keinen trockenen Husten, der häufig bei der Behandlung von ACE-Hemmern auftritt.

Bei der Einnahme von Medikamenten dieser Gruppe tritt keine Wirkung der Hypotonie der ersten Dosis auf, die bei der Einnahme von ACE-Hemmern auftritt, und der plötzliche Abbruch wird nicht von der Entwicklung einer Ricochet-Hypertonie begleitet.

Die Ergebnisse von multizentrischen placebokontrollierten Studien zeigen eine hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von AT-Antagonisten.₁-Angiotensin-II-Rezeptoren. Ihre Verwendung ist jedoch durch das Fehlen von Daten zu den langfristigen Auswirkungen der Anwendung eingeschränkt. Laut WHO / MOG-Experten ist ihre Verwendung zur Behandlung der arteriellen Hypertonie bei Intoleranz gegenüber ACE-Hemmern ratsam, insbesondere wenn eine Hustenanamnese vorliegt, die durch ACE-Hemmer verursacht wird.

Derzeit laufen zahlreiche klinische Studien, darunter auch und Multicenter, die sich mit der Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, deren Auswirkungen auf Mortalität, Dauer und Lebensqualität von Patienten sowie mit blutdrucksenkenden und anderen Medikamenten bei der Behandlung von Hypertonie, chronischer Herzinsuffizienz, Atherosklerose usw. beschäftigen.

Angiotensin-Rezeptorblocker

Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist von herausragender Bedeutung für die Regulierung vieler Parameter des Herz-Kreislaufsystems und der Nierenfunktion, einschließlich der Aufrechterhaltung des Blutdrucks (BP). Dank der über hundertjährigen Erfahrung bei der Untersuchung dieses offensichtlich hormonellen Systems beim Menschen konnten die wichtigsten therapeutischen Ziele bestimmt werden, deren Auswirkungen neue Möglichkeiten eröffnen, die Entwicklung einer Reihe pathologischer Prozesse zu verhindern oder erheblich zu verlangsamen [1]. Die jüngsten Fortschritte bei der Behandlung von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF), arterieller Hypertonie (AH) und, was am wichtigsten ist, realen unmittelbaren Aussichten bei der Verhinderung zahlreicher kardiovaskulärer Erkrankungen, vor allem Atherosklerose, stehen im Zusammenhang mit der ASD-Exposition. Daher ist es kein Zufall, dass derzeit die aktivste Forschung auf dem Gebiet der kardiovaskulären Pathologie bei der Untersuchung verschiedener Bestandteile der ASD durchgeführt wird, und diese Richtung erwies sich als die fruchtbarste, wenn es darum ging, zum ersten Mal gezielt neue Medikamentengruppen zu kreieren, und nicht aufgrund von zufälligen Befunden [2].

Systemisches (zirkulierendes) RAS

Was sind die Hauptergebnisse der PAC-Studie aus Sicht des Klinikers? Die Schlüsselrolle in diesem System gehört Angiotensin II (AII). Angiotensin II fungiert als starkes vasokonstriktives Hormon, das gleichzeitig durch die Stimulierung der Freisetzung anderer Hormone stimuliert wird, was die Reabsorption von Natrium und Wasser sowie die sympathische und Nebennierenaktivität erhöht und nicht nur die funktionellen, sondern auch die strukturellen Veränderungen im myokardialen und vaskulären Gewebe reguliert (Abb. 1).

Angiotensin II wird aus seinem Vorläufer Angiotensin I (AI) unter dem Einfluss der Aktivität des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) gebildet. Eine ähnliche Aktivität von ACE, obwohl hauptsächlich im Endothel der Lungengefäße in den frühen Stadien der ASD-Studie nachgewiesen, wurde auch im Endothel der Gefäße anderer Becken sowie in anderen Organen und Geweben einschließlich des Myokards nachgewiesen.

Klassischerweise gilt AII als systemisches oder zirkulierendes Hormon, dessen Vorläufer AI aus Angiotensinogen unter dem Einfluss von Renin, das zur Klasse der Proteasen gehört, produziert.

Solche Ideen zum PAC sind zur Grundlage geworden, um eine der populärsten Wirkstoffklassen der Gegenwart zu schaffen - ACE-Hemmer. Nachfolgende Studien, einschließlich der Untersuchung der Auswirkungen von ACE-Hemmern, haben neue Aspekte der Funktionsweise der PAC aufgezeigt.

Lokale (Gewebe) RAS

Vor kurzem wurde zweifelsfrei nachgewiesen, dass verschiedene Gewebe und Organe ein eigenes lokales oder Gewebe-PACS haben [3]. Mit immunhistochemischen Methoden wurden alle Bestandteile der ASD, nämlich Angiotensinogen, Renin, ACE, AI und AII, in Organen gefunden, die an der Regulation der kardiorenalen Homöostase beteiligt sind: Nieren, Nebennieren, Gehirn, Herz und Blutgefäße. Daher wird die ASD heute als ein Zweikomponentensystem betrachtet - Zirkulation und Gewebe. Ihr Zweck war anders. Wenn der zirkulierende PAC die kurzfristigen (sofortigen) Wirkungen der kardiovaskulären Homöostase (Vasokonstriktion, erhöhter Blutdruck, Aldosteronfreisetzung) reguliert, "kontrollieren" Gewebe-PACs den Gefäßtonus durch solche lang wirkenden Mechanismen wie das Zellwachstum und den Zustand des Organs durch Hypertrophie, beispielsweise Myozyten. Es wird angenommen, dass lokale ASDs an der Entwicklung von pathologischen Prozessen wie Atherosklerose, Hypertrophie und Fibrose beteiligt sind oder eine aktive Rolle spielen [3]. Diese modernen Vorstellungen über das Funktionieren von ASD bestimmen weitgehend das enorme Interesse an der weiteren Erforschung und Verbesserung der Beeinflussungsmethoden.

Alternative Wege der AII-Ausbildung

Die Entdeckung lokaler (Gewebe-) RAS zeigte, dass die Erzeugung von AII unabhängig von Renin und ACE durch alternative lokale Enzymsysteme erfolgen kann [4]. AII kann aus Angiotensinogen unter Verwendung von Enzymen wie Gewebeplasminogenaktivator, Cathepsin G und Tonin hergestellt werden. Darüber hinaus kann der Übergang von AI zu AII nicht nur durch ACE beeinflusst werden, sondern auch durch andere Serinproteasen - Chymasen (5).

Ein wichtiger Schritt bei der Untersuchung von ASD war die Entdeckung von Rezeptoren für AII und dann mit Hilfe der für sie erzeugten hochselektiven Liganden und der Isolierung von mindestens 2 verschiedenen Subtypen dieser Rezeptoren, bekannt als AT1 und AT2 [6]. Pharmakologische Studien haben gezeigt, dass praktisch alle bekannten Wirkungen von AII durch AT1 vermittelt werden (Abb. 1).

AT2-Rezeptoren sind in fötalen Geweben weit verbreitet, ihre Expression nimmt jedoch nach der Geburt ab. Der funktionale Zweck dieses Untertyps ist nicht völlig klar. Es wurde vermutet, dass unter bestimmten pathologischen Bedingungen (CHF, Postinfarktheilung) die Reexpression dieser Rezeptoren auftreten kann [7].

AT1-Rezeptoren sind in verschiedenen Organen verteilt und ihre funktionellen Eigenschaften hängen von der anatomischen Lokalisation ab. In Blutgefäßen führt die Stimulation von AT1-Rezeptoren zur Vasokonstriktion und Hypertrophie der Gefäßwand (durch Aktivierung der Wachstumsfaktoren glatter Muskelzellen). Solche proliferativen Prozesse treten nach Stimulation der Rezeptoren im Herzen auf, was zu ihrer Hypertrophie führt, einem Anstieg des Gehalts an Kollagen und fibrösem Gewebe in der Matrix. Durch diese Rezeptoren wird auch eine direkte inotrope Wirkung und eine Erhöhung der sympathischen Aktivität mit der Entwicklung von Arrhythmien durchgeführt.

Im sympathischen Nervensystem lokalisierte AT1-Rezeptoren können die Freisetzung von Katecholaminen aus präsynaptischen Nervenenden erhöhen. Im Gehirn kann die Stimulation von AT1-Rezeptoren die vasomotorischen Zentren (Kontrolle des Blutdrucks) und das Durstzentrum durch die Freisetzung von sowohl Vasopressin als auch Katecholaminen regulieren.

Die funktionale Rolle von AT2-Rezeptoren ist nicht gut verstanden. Es ist möglich, dass durch ihre Stimulation direkt entgegengesetzte Reaktionen vermittelt werden: Vasodilatation, Proliferationsunterdrückung, Apoptose [7].

Voraussetzungen für die Schaffung von Angiotensin-Rezeptorblockern (Antagonisten)

Die pharmakologische Hemmung von ASD durch Unterdrückung der ACE-Aktivität hat ein großes Potenzial bei der Behandlung einer Reihe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und vor allem bei arterieller Hypertonie, CHF und diabetischer Nephropathie, was bereits zu erheblichen Fortschritten in der klinischen Praxis geführt hat.

Der erste synthetische Blocker (Antagonist) von AII-Rezeptoren, 1971 geschaffen, war das Saralazinpeptid [8]. Es konnte jedoch nur für die parenterale Verabreichung verwendet werden und hatte die Eigenschaften eines partiellen Agonisten. Zum ersten Mal wurden Mitte der 80er Jahre Nicht-Peptid-Angiotensin-Rezeptorblocker (BAR) auf Basis von Imidazolinderivaten synthetisiert und dienten als Prototypen für die aktuelle Generation dieser Wirkstoffe (Tabelle 1). Diese Substanzen hatten Vorteile aufgrund der oralen Bioverfügbarkeit, des Mangels an partieller Agonistenaktivität und der Selektivität bei der Blockade des A1-Rezeptor-Subtyps AT1 [9].

Wirkung von Angiotensin-Rezeptorenblockern

Dies ist eine neue Klasse von Antihypertensiva, die selektive Blocker (Antagonisten) des AT1-Rezeptors sind und keine direkte Wirkung auf das Kininsystem haben. Aufgrund der Blockade der AT1-Rezeptoren wird ein erhöhter Blutdruck aufgrund einer Abnahme der Vasokonstriktion, der Freisetzung von Aldosteron und Katecholaminen sowie der Reabsorption von Natrium und Wasser reduziert. Angiotensin-Rezeptorblocker waren nicht nur wirksame Antihypertensiva, sondern sie verbessern laut experimentellen und klinischen Daten sowie ACE-Hemmer die Nierenfunktion bei diabetischer Nephropathie, reduzieren die linksventrikuläre Myokardhypertrophie und verbessern die zentralen hämodynamischen Parameter in CHF [10].

BAR hat jedoch vermutlich ein anderes Wirkungsspektrum als ACE-Hemmer. Tatsache ist, dass die Freisetzung von Renin nach dem Prinzip einer invers negativen Beziehung zu AT1-Rezeptoren auf den Zellen des juxtaglomerularen Apparats kontrolliert wird: Wenn der Rezeptor stimuliert wird, wird Renin inhibiert. Die Blockade dieser Rezeptoren durch BAR verhindert die Hemmung von Renin, seine Konzentration steigt an, und dies führt zur Bildung von mehr AII.

Solche Eigenschaften der Wirkung von BAR können sehr nützlich sein, um die Entstehung von atherosklerotischen vaskulären Läsionen im Frühstadium und strukturelle Veränderungen im Herz- und Nierengewebe zu verhindern [11].

Die klinische Bedeutung von Angiotensin-Rezeptorblockern

Obwohl selektive BAR einen relativ neuen Trend in der Behandlung von Hypertonie und CHF darstellen, umfasst diese Arzneimittelklasse heute sechs verschiedene Arzneimittel, die bereits für die klinische Anwendung verfügbar sind. Wie andere Klassen von Antihypertensiva haben BAR jedoch nicht nur klassenspezifische Wirkungen, sondern auch pharmakokinetische und pharmakodynamische Unterschiede zwischen ihren einzelnen Mitgliedern (Tabelle 1).

Die chemische Struktur von Angiotensin-Rezeptorblockern kann in 3 Gruppen unterteilt werden: Biphenyltetrazoliumverbindungen (Losartan), Nonbiphenyltetrazolium-Arzneistoffe (Eprosartan, Telmisartan) und nichtheterocyclische Verbindungen (Valsartan). Entsprechend dem Grad des Antagonismus zu den AT1-Rezeptoren unterscheidet man die kompetitive (Eprosartan, Losartan) und die nicht kompetitive (Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, Candesartan) -Hemmung. Es ist jedoch zu beachten, dass der wahre Wert verschiedener Arten der Rezeptorbindung noch zu bestimmen ist. Nicht nur die Medikamente selbst wirken auf die AT1-Rezeptoren, sondern auch ihre aktiven Metaboliten, die in Losartan und Candesartan vorhanden sind.

Obwohl sich die pharmakologischen Profile verschiedener BAR zweifellos aufgrund der einzigartigen chemischen Strukturen unterscheiden, können die Hauptwirkungsparameter dieser Arzneimittel, die für den Kliniker von Interesse sind, durch Eprosartan veranschaulicht werden.

Eprosartan (Tevetin) hat eine hohe Affinität für AT1-Rezeptoren und verursacht deren dosisabhängige Blockade. Die renalen Wirkungen dieses Arzneimittels scheinen in kleineren Dosen aufzutreten, die zur Senkung des Blutdrucks erforderlich sind, und entwickeln sich sowohl bei Salzüberladung als auch bei seiner Einschränkung. Eine der Eigenschaften der Wirkung von Eprosartan ist, verglichen mit anderen BAR, eine stärkere Auswirkung auf die sympathische Aktivität. Es ist bekannt, dass eine der Möglichkeiten zur Senkung des hohen Blutdrucks bei der Ernennung von BAR die Eigenschaft dieser Arzneimittel ist, mit dem sympathischen Nervensystem zu interagieren.

Eprosartan (Tevetin) wird wie andere BAR auch bei längerer Anwendung gut vertragen, und zum ersten Mal war die Häufigkeit von Nebenwirkungen mit Placebo vergleichbar [13]. In Eprosartan wurden keine signifikanten Wechselwirkungen mit häufig verschriebenen Medikamenten wie Digoxin, Ranitidin, Ketoconazol, Fluconazol gefunden. Es wurde auch keine Wechselwirkung mit dem Cytochrom-P450-System und dem glykosurischen Effekt festgestellt.

Das Studium der BAR hat gerade erst begonnen, und es ist verfrüht, dieser Klasse eine vollständige Beschreibung und Bewertung zu geben. Heute besteht jedoch kein Zweifel, dass BAR allen Grund hat, bei der Behandlung einer Reihe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen die besten Positionen einzunehmen.

1. Karpov Yu.A. Hundertjahrfeier der Entdeckung von Renin. Klinische Pharmakologie und Therapie. 1998; 8: 46-9.

2. Opie L.H. Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren: Fortschreiten des Fortschritts Dritte Ausgabe. 1999

3. Dzau V. Das Renin-Angiotensin-System bei Myokardhypertrophie und -versagen. Arch Inter Med. 1993; 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Heterogenität von Angiotenen bei Synthesewegen und Rezeptorsubtypen: physiologische und pharmakologische Implikationen. J Hypertens. 1993; 11 (Ergänzung 3): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K. D., Philip A. et al. Zelluläre Lokalisierung der II-bildenden Chymase im Herzen. J Clin Invest. 1993; 91: 1269–81.

6. Goodfriend T. L., Elliott M. E., Catt K.J. Angiotensin-Rezeptoren und ihre Reseptoren. N Engl J Med. 1996; 334: 1649–54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. et al. Angiotensin-Rezeptoren. J Hypertens. 1996; 14 (Ergänzung 5): S95-S103.

8. Pals D. T., Massucci F. D., Sipos F., Dennig Jr. G.S.A, spezifischer kompetitiver Antagonist der vaskulären Wirkung von Angiotensin II. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.

9. Kang P. M., Landau A. J., Eberhardt R. T., Frishman W.H. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten: Ein neuer Ansatz zur Blockade des Renin-Angiotensin-Systems. Am Heart J. 1994; 127: 1388–401.

10. De Gasparo M., Levens N. Bietet eine Blockade von Angiotensin-II-Rezeptoren klinische Vorteile der Hemmung des Angioten-Converting-Enzyms? Pharmacol Toxicol. 1998; 82: 257–71.

11. Sigare H.M., Carei R.M. Der Angiotensinrezeptor Subtyp-2 (AT2) reguliert die Produktion von renalem zyklischem Guanosin 3 ', 5'-Monophosphat und die durch AT1-Rezeptor vermittelte Prostaglandin E2-Produktion bei wachen Ratten. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein, E. N., Brooks, D. P., Feuerstein G.Z. et al. Inhibierung des sympathischen Rezeptorantagonisten II, des Rezeptorantagonisten II, Eprosartan, nicht jedoch für Losartan, Valsartan oder Irbesartan: Verletzung einer präjunktionalen Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors. Pharmakologie. 1997; 55: 244–51.

13. T. Hedher, Himmelmann A. Eprosartan bei essentieller Hypertonie. J Hypertens. 1999; 17: 129–36.

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Veröffentlicht mit Genehmigung der Administration des Russian Medical Journal.