Pharmakologische Gruppe - Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AT₁-Untertyp)

Untergruppenvorbereitungen sind ausgeschlossen. Aktivieren

Beschreibung

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder AT-Blocker₁-Rezeptoren - eine der neuen Gruppen von Antihypertensiva. Es kombiniert Arzneimittel, die die Funktion des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch Wechselwirkung mit Angiotensin-Rezeptoren modulieren.

Das RAAS spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Blutdrucks, der Pathogenese von arterieller Hypertonie und chronischer Herzinsuffizienz (CHF) sowie einer Reihe anderer Erkrankungen. Angiotensine (aus angiovaskulärer und spannungsbedingter Spannung) - Peptide, die im Körper aus Angiotensinogen gebildet werden, einem Glykoprotein (alpha₂-Globulin) von Blutplasma, das in der Leber synthetisiert wird. Unter dem Einfluss von Renin (ein Enzym, das im Juxtaglomerularapparat der Nieren gebildet wird) wird ein Angiotensinogen-Polypeptid, das keine pressorische Aktivität besitzt, zu Angiotensin I hydrolysiert, ein biologisch inaktives Decapeptid, das leicht weitere Transformationen durchmacht. Unter der Wirkung eines Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE), das in der Lunge gebildet wird, wird Angiotensin I in ein Octapeptid umgewandelt - Angiotensin II, bei dem es sich um eine hochaktive endogene Pressorverbindung handelt.

Angiotensin II ist das Haupteffektorpeptid des RAAS. Es hat eine starke vasokonstriktorische Wirkung, erhöht den runden Brennpunkt und verursacht einen schnellen Blutdruckanstieg. Darüber hinaus stimuliert es die Sekretion von Aldosteron und erhöht in hohen Konzentrationen die Sekretion des antidiuretischen Hormons (erhöhte Reabsorption von Natrium und Wasser, Hypervolämie) und bewirkt eine Aktivierung des Sympathikus. Alle diese Effekte tragen zur Entwicklung von Hypertonie bei.

Angiotensin II wird schnell metabolisiert (Halbwertszeit beträgt 12 min) unter Beteiligung von Aminopeptidase A unter Bildung von Angiotensin III und weiter unter dem Einfluss der Aminopeptidase N-Angiotensin IV, die biologische Aktivität aufweisen. Angiotensin III stimuliert die Produktion von Aldosteron durch die Nebennieren und hat eine positive inotrope Aktivität. Es wird angenommen, dass Angiotensin IV an der Regulation der Hämostase beteiligt ist.

Es ist bekannt, dass zusätzlich zu dem systemischen RAAS-Blutfluss, dessen Aktivierung zu kurzfristigen Wirkungen (einschließlich Vasokonstriktion, erhöhtem Blutdruck, Aldosteron-Sekretion) führt, lokale (Gewebe) RAAS in verschiedenen Organen und Geweben vorhanden sind, einschließlich im Herzen, Nieren, Gehirn, Blutgefäßen. Erhöhte Aktivität von Gewebe-RAAS verursacht Langzeiteffekte von Angiotensin II, die strukturelle und funktionelle Veränderungen in den Zielorganen manifestieren und zur Entwicklung von pathologischen Prozessen wie Myokardhypertrophie, Myofibrose, atherosklerotische Gefäßläsionen, Nierenschäden usw. führen.

Gegenwärtig wurde gezeigt, dass es beim Menschen neben dem ACE-abhängigen Umwandlungsweg von Angiotensin I zu Angiotensin II alternative Wege gibt - mit Beteiligung von Chymasen, Cathepsin G, Tonin und anderen Serinproteasen. Chymasen oder Chymotrypsin-ähnliche Proteasen sind Glycoproteine ​​mit einem Molekulargewicht von etwa 30 000. Chymasen weisen eine hohe Spezifität in Bezug auf Angiotensin I auf. In verschiedenen Organen und Geweben überwiegen entweder ACE-abhängige oder alternative Wege zur Bildung von Angiotensin II. So wurde eine kardiale Serinprotease, ihre DNA und mRNA im menschlichen Herzmuskelgewebe nachgewiesen. Die größte Menge dieses Enzyms ist im linksventrikulären Myokard enthalten, wo der Chymaseweg mehr als 80% ausmacht. Die Chiamase-abhängige Bildung von Angiotensin II ist im myokardialen Interstitium, in der Adventitia und in den vaskulären Medien vorherrschend, während ACE-abhängig - im Blutplasma.

Angiotensin II kann auch direkt aus Angiotensinogen durch Reaktionen gebildet werden, die durch Plasminogen-Gewebeaktivator, Tonin, Cathepsin G usw. katalysiert werden.

Es wird angenommen, dass die Aktivierung alternativer Wege zur Bildung von Angiotensin II eine große Rolle in den Prozessen des kardiovaskulären Remodelings spielt.

Die physiologischen Wirkungen von Angiotensin II werden wie andere biologisch aktive Angiotensine auf Zellebene durch spezifische Angiotensinrezeptoren realisiert.

Bis heute wurde das Vorhandensein mehrerer Subtypen von Angiotensinrezeptoren festgestellt: АТ₁, AT₂, AT₃ und AT₄ usw.

Beim Menschen wurden zwei Subtypen von an Membranen gebundenen G-Protein-gekoppelten Angiotensin-II-Rezeptoren - die AT-Subtypen - identifiziert und am umfassendsten untersucht.₁ und AT₂.

AT₁-Rezeptoren sind in verschiedenen Organen und Geweben lokalisiert, hauptsächlich in den glatten Muskeln der Blutgefäße, Herz, Leber, Nebennierenrinde, Nieren, Lungen und in einigen Bereichen des Gehirns.

Die meisten physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, einschließlich unerwünschter Wirkungen, werden durch Antikörper vermittelt.₁-Rezeptoren:

- arterielle Vasokonstriktion, einschließlich Vasokonstriktion der renalen glomerulären Arteriolen (insbesondere der ausgehenden), Erhöhung des hydraulischen Drucks in den Nierenglomeruli,

- erhöhte Rückresorption von Natrium in den proximalen Nierentubuli,

- Aldosteron-Sekretion durch die Nebennierenrinde,

- Sekretion von Vasopressin, Endothelin-1,

- erhöhte Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Nervenenden, Aktivierung des Sympathikus-Nebennieren-Systems

- Proliferation vaskulärer glatter Muskelzellen, Intima-Hyperplasie, Kardiomyozyten-Hypertrophie, Stimulation von Gefäß- und Herzumbauprozessen.

Bei Hypertonie vor dem Hintergrund einer übermäßigen Aktivierung des RAAS wurde AT vermittelt₁-Rezeptoren tragen die Wirkungen von Angiotensin II direkt oder indirekt zu einer Erhöhung des Blutdrucks bei. Zusätzlich wird die Stimulation dieser Rezeptoren von der schädigenden Wirkung von Angiotensin II auf das Herz-Kreislauf-System begleitet, einschließlich der Entwicklung einer Myokardhypertrophie, einer Verdickung der Arterienwand usw.

Wirkungen von Angiotensin II durch Antikörper vermittelt₂-Rezeptoren wurden erst in den letzten Jahren entdeckt.

Eine große Anzahl von AT₂-Rezeptoren, die in den Geweben des Fötus (einschließlich im Gehirn) gefunden werden. In der postnatalen Zeit die Menge an AT₂-Rezeptoren in menschlichen Geweben sind reduziert. Experimentelle Untersuchungen, insbesondere an Mäusen, bei denen das für AT kodierende Gen zerstört wurde₂-Rezeptoren legen nahe, dass sie an den Wachstums- und Reifungsprozessen teilnehmen, einschließlich der Proliferation und Differenzierung von Zellen, der Entwicklung von embryonalen Geweben und der Bildung von Erkundungsverhalten.

AT₂-Rezeptoren finden sich in Herz, Blutgefäßen, Nebennieren, Nieren, einigen Bereichen des Gehirns, Fortpflanzungsorganen, einschließlich in der Gebärmutter atrezirovanny Follikel der Eierstöcke sowie in Hautwunden. Es wird gezeigt, dass die Anzahl der AT₂-Rezeptoren können mit Gewebeschäden (einschließlich Blutgefäßen), Herzinfarkt, Herzversagen ansteigen. Es wird angenommen, dass diese Rezeptoren an den Prozessen der Geweberegeneration und des programmierten Zelltods (Apoptose) beteiligt sind.

Aktuelle Studien haben gezeigt, dass die kardiovaskulären Wirkungen von Angiotensin II durch AT vermittelt werden₂-Rezeptoren, der gegenteilige Effekt durch die Anregung von at verursacht₁-Rezeptoren und sind relativ mild. AT Stimulation₂-Rezeptoren gehen einher mit Vasodilatation, Hemmung des Zellwachstums, einschließlich Unterdrückung der Zellproliferation (endotheliale und glatte Muskelzellen der Gefäßwand, Fibroblasten usw.), Hemmung der Kardiomyozytenhypertrophie.

Die physiologische Rolle von Angiotensin-II-Rezeptoren des zweiten Typs (AT₂) beim Menschen und ihre Beziehung zur kardiovaskulären Homöostase ist derzeit nicht vollständig verstanden.

Es wurden hochselektive AT-Antagonisten synthetisiert₂-Rezeptoren (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), die in experimentellen Studien des RAAS verwendet werden.

Andere Angiotensin-Rezeptoren und ihre Rolle bei Menschen und Tieren sind kaum bekannt.

AT-Subtypen wurden aus Mesangium-Zellkulturen der Ratte isoliert₁-Rezeptoren - AT_1a und AT_1b, unterschiedliche Affinitäten zu Peptidagonisten von Angiotensin II (beim Menschen wurden diese Subtypen nicht gefunden). AT wurde aus Rattenplazenta isoliert._1s-Rezeptor-Subtyp, dessen physiologische Rolle noch nicht klar ist.

AT₃-Rezeptoren mit Affinität für Angiotensin II werden auf den Membranen von Neuronen gefunden, ihre Funktion ist unbekannt. AT₄-Rezeptoren auf Endothelzellen gefunden. Angiotensin IV stimuliert mit diesen Rezeptoren die Freisetzung von Plasminogenaktivator Typ 1-Inhibitor aus dem Endothel. AT₄-Rezeptoren wurden auch auf neuronalen Membranen gefunden. Im Hypothalamus vermitteln sie vermutlich im Gehirn kognitive Funktionen. Tropic nach AT₄-Angiotensin III besitzt neben Angiotensin IV auch Rezeptoren.

Langzeitstudien des RAAS zeigten nicht nur die Bedeutung dieses Systems für die Regulation der Homöostase, die Entwicklung der kardiovaskulären Pathologie und den Einfluss auf die Funktionen der Zielorgane, unter denen Herz, Blutgefäße, Nieren und Gehirn am wichtigsten sind, sondern führten auch zur Entwicklung von Medikamenten. zielgerichtet auf die einzelnen Links des RAAS einwirken.

Die wissenschaftliche Grundlage für die Herstellung von Medikamenten, die durch Blockieren von Angiotensinrezeptoren wirken, war die Untersuchung von Angiotensin-II-Inhibitoren. Experimentelle Studien zeigen, dass Angiotensin-II-Antagonisten, die in der Lage sind, ihre Bildung oder Wirkung zu blockieren und somit die Aktivität des RAAS zu reduzieren, Angiotensinogenbildungsinhibitoren, Reninsyntheseinhibitoren, ACE-Bildung oder Aktivitätsinhibitoren, Antikörper, Angiotensinrezeptorantagonisten einschließlich synthetischer Nicht-Peptidverbindungen sind. spezifische blockierende Antikörper₁-Rezeptoren usw.

Der erste Blocker von Angiotensin-II-Rezeptoren, der 1971 in die therapeutische Praxis eingeführt wurde, war Saralazin, eine Peptidverbindung, deren Struktur Angiotensin-II ähnelt. Saralazin blockierte die Pressor-Wirkung von Angiotensin II und senkte den Tonus der peripheren Gefäße, senkte das Plasma-Aldosteron und senkte den Blutdruck. Bis Mitte der 70er Jahre. Die Erfahrung mit Saralazina hat gezeigt, dass es die Eigenschaften eines partiellen Agonisten hat und in einigen Fällen einen schlecht vorhersagbaren Effekt (in Form von übermäßiger Hypotonie oder Hypertonie) ausübt. Gleichzeitig zeigte sich ein guter blutdrucksenkender Effekt bei Zuständen, die mit einem hohen Reningehalt einhergingen, während vor dem Hintergrund eines niedrigen Angiotensin-II-Spiegels oder bei einer schnellen Injektion der Blutdruck anstieg. Aufgrund des Vorhandenseins agonistischer Eigenschaften sowie aufgrund der Komplexität der Synthese und der Notwendigkeit einer parenteralen Verabreichung erhielt Saralazin keine breite praktische Anwendung.

In den frühen 1990er Jahren wurde der erste nicht-Peptid-selektive AT-Antagonist synthetisiert.₁-Rezeptor, wirksam bei oraler Einnahme - Losartan, der als blutdrucksenkender Wirkstoff in der Praxis eingesetzt wurde.

Gegenwärtig werden mehrere synthetische, nicht-peptid-selektive Antikörper verwendet oder befinden sich in klinischen Versuchen in der weltweiten medizinischen Praxis.₁-Blocker - Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Losartan, Telmisartan, Eprosartan, Olmesartanmedoxomil, Azilsartanmedoxomil, Zolarsartan, Tazosartan (Zolarsartan und Tazosartan sind noch nicht in Russland registriert).

Es gibt verschiedene Klassifizierungen von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten: nach chemischer Struktur, pharmakokinetischen Merkmalen, Rezeptorbindungsmechanismus usw.

Entsprechend der chemischen Struktur von Nicht-Peptid-Blockern AT₁-Rezeptoren können in 3 Hauptgruppen unterteilt werden:

- Biphenyltetrazolderivate: Losartan, Irbesartan, Candesartan, Valsartan, Tazosartan;

- Biphenyl-nettrazolovye-Verbindungen - Telmisartan;

- Nicht-Biphenyl-Nettrazol-Verbindungen - Eprosartan.

Entsprechend der Anwesenheit von pharmakologischer Aktivität, AT-Blocker₁-Rezeptoren werden in aktive Dosierungsformen und Prodrugs unterteilt. So besitzen Valsartan, Irbesartan, Telmisartan und Eprosartan selbst pharmakologische Aktivität, wohingegen Candesartan Cilexetil erst nach metabolischen Umwandlungen in der Leber aktiv wird.

Darüber hinaus AT₁-Blocker unterscheiden sich je nach Vorhandensein oder Fehlen aktiver Metaboliten. Aktive Metaboliten sind in Losartan und Tazosartan erhältlich. Beispielsweise hat der aktive Metabolit von Losartan - EXP-3174 eine stärkere und länger anhaltende Wirkung als Losartan (durch pharmakologische Aktivität übertrifft EXP-3174 das Losartan um das 10–40-fache).

Entsprechend dem Rezeptorbindungsmechanismus AT-Blocker₁-Rezeptoren (sowie ihre aktiven Metaboliten) werden in kompetitive und nicht kompetitive Angiotensin-II-Antagonisten unterteilt. Also sind Losartan und Eprosartan reversibel an AT gebunden.₁-Rezeptoren und kompetitive Antagonisten (d. h. unter bestimmten Bedingungen, beispielsweise mit erhöhten Angiotensin-II-Werten als Reaktion auf eine Abnahme des BCC, können von den Bindungsstellen verdrängt werden), während Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Telmisartan und der aktive Metabolit von Losartan EXP −3174 agieren als nicht kompetitive Antagonisten und binden irreversibel an Rezeptoren.

Die pharmakologische Wirkung dieser Medikamentengruppe beruht auf der Beseitigung der kardiovaskulären Wirkungen von Angiotensin II. vazopressorny.

Es wird angenommen, dass die antihypertensive Wirkung und andere pharmakologische Wirkungen von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten auf verschiedene Weise realisiert werden (eine direkt und mehrere vermittelt).

Der Hauptwirkungsmechanismus von Medikamenten dieser Gruppe hängt mit der Blockade von AT zusammen₁-Rezeptoren. Alle sind hochselektive Antagonisten von AT₁-Rezeptoren. Es zeigt sich, dass ihre Affinität zu AT₁- übertrifft die von AT₂-Tausende von Rezeptoren: für Losartan und Eprosartan mehr als 1 Tausend Mal, Telmisartan - mehr als 3 Tausend, Irbesartan - 8,5 Tausend, aktiver Metabolit von Losartan EXP - 3174 und Candesartan - 12 Tausend, Olmesartan - 12, Fünftausend valsartan - 20 tausend mal.

AT Blockade₁-Rezeptoren verhindern die Entwicklung der Wirkungen von Angiotensin II, die durch diese Rezeptoren vermittelt werden, was die nachteilige Wirkung von Angiotensin II auf den Gefäßtonus verhindert und von einer Abnahme des erhöhten Blutdrucks begleitet wird. Die Langzeitanwendung dieser Arzneimittel führt zu einer Abschwächung der proliferativen Wirkungen von Angiotensin II in Bezug auf glatte Gefäßmuskelzellen, Mesangialzellen, Fibroblasten, eine Abnahme der Kardiomyozytenhypertrophie usw.

Es ist bekannt, dass AT₁-Rezeptoren des Juxtaglomerularapparates der Nieren sind an der Regulierung der Reninfreisetzung beteiligt (nach dem Prinzip der negativen Rückkopplung). AT Blockade₁-Rezeptor bewirkt eine kompensatorische Erhöhung der Aktivität von Renin, erhöhte Produktion von Angiotensin I, Angiotensin II usw.

Bei hohem Angiotensin-II-Gehalt vor dem Hintergrund der AT-Blockade₁-Rezeptoren zeigen die schützenden Eigenschaften dieses Peptids, die durch die Stimulation von AT realisiert werden₂-Rezeptoren und ausgedrückt in Vasodilatation, Verlangsamung der proliferativen Prozesse usw.

Zusätzlich wird vor dem Hintergrund eines erhöhten Angiotensinspiegels I und II Angiotensin- (1–7) gebildet. Angiotensin (1–7) wird aus Angiotensin I unter der Wirkung von neutraler Endopeptidase und Angiotensin II unter der Wirkung von Prolylendopeptidase gebildet und ist ein weiteres RAAS-Effektorpeptid, das eine vasodilatierende und natriuretische Wirkung hat. Die Wirkungen von Angiotensin- (1–7) werden durch das sogenannte, noch nicht identifizierte AT vermittelt_x Rezeptoren.

Kürzlich durchgeführte Studien zur endothelialen Dysfunktion bei arterieller Hypertonie legen nahe, dass die kardiovaskulären Wirkungen von Angiotensin-Rezeptorblockern auch mit einer Modulation des Endothels und Auswirkungen auf die Produktion von Stickoxid (NO) zusammenhängen können. Die experimentellen Daten und die Ergebnisse der einzelnen klinischen Studien sind ziemlich widersprüchlich. Vielleicht vor dem Hintergrund der Blockade von AT₁-Rezeptoren, erhöht die Endothel-abhängige Synthese und Freisetzung von Stickoxid, was zur Vasodilatation beiträgt, die Thrombozytenaggregation verringert und die Zellproliferation verringert.

Also die spezifische Blockade von AT₁-Der Rezeptor ermöglicht eine ausgeprägte antihypertensive und organoprotektive Wirkung. Gegen die Blockade von AT₁-Rezeptoren werden durch die nachteiligen Wirkungen von Angiotensin II (und Angiotensin III, das Affinität für Angiotensin II-Rezeptoren besitzt) auf das kardiovaskuläre System gehemmt, und vermutlich zeigt sich seine schützende Wirkung (durch Stimulierung von AT₂-Rezeptoren), und entwickelt auch die Wirkung von Angiotensin- (1-7) durch Stimulation von AT_x-Rezeptoren. Alle diese Wirkungen tragen zur Vasodilatation und zur Abschwächung der proliferativen Wirkung von Angiotensin II in Bezug auf Gefäß- und Herzzellen bei.

AT-Antagonisten₁-Rezeptoren können die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und die Aktivität von Vermittlerprozessen im sympathischen Nervensystem hemmen. Presynaptic AT blockieren₁-Rezeptoren sympathischer Neuronen im Zentralnervensystem hemmen sie die Freisetzung von Noradrenalin und reduzieren die Stimulation adrenerger Rezeptoren der glatten Gefäßmuskulatur, was zu einer Vasodilatation führt. Experimentelle Studien zeigen, dass dieser zusätzliche Mechanismus der vasodilatierenden Wirkung für Eprosartan charakteristischer ist. Daten über die Wirkung von Losartan, Irbesartan, Valsartan und anderen auf das sympathische Nervensystem (das sich bei Dosierungen über therapeutischen Dosen manifestierte) sind sehr widersprüchlich.

Alle AT-Rezeptorenblocker₁ Nach und nach wirkt die blutdrucksenkende Wirkung innerhalb weniger Stunden nach einer Einzeldosis glatt und hält bis zu 24 Stunden an Bei regelmäßiger Anwendung wird eine ausgeprägte therapeutische Wirkung in der Regel nach 2-4 Wochen (bis zu 6 Wochen) der Behandlung erreicht.

Die Merkmale der Pharmakokinetik dieser Medikamentengruppe machen den Einsatz für Patienten bequem. Diese Arzneimittel können unabhängig von der Mahlzeit eingenommen werden. Eine Einzeldosis reicht aus, um tagsüber eine gute blutdrucksenkende Wirkung sicherzustellen. Sie sind bei Patienten unterschiedlichen Geschlechts und Alters, einschließlich Patienten, die älter als 65 Jahre sind, gleichermaßen wirksam.

Klinische Studien zeigen, dass alle Angiotensin-Rezeptor-Blocker eine hohe blutdrucksenkende und ausgeprägte Organschutzwirkung sowie eine gute Verträglichkeit aufweisen. Dies ermöglicht ihre Verwendung zusammen mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln zur Behandlung von Patienten mit kardiovaskulärer Pathologie.

Die Hauptindikation für die klinische Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern ist die Behandlung von Bluthochdruck unterschiedlicher Schwere. Eine Monotherapie ist möglich (mit leichter arterieller Hypertonie) oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva (mit mittelschweren und schweren Formen).

Derzeit wird nach den Empfehlungen der WHO / MOG (Internationale Gesellschaft für Hypertonie) die Kombinationstherapie bevorzugt. Für Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist die Kombination mit Thiaziddiuretika am sinnvollsten. Die Zugabe von Diuretikum in niedrigen Dosen (zum Beispiel 12,5 mg Hydrochlorothiazid) verbessert die Wirksamkeit der Therapie, was durch die Ergebnisse randomisierter Multicenter-Studien bestätigt wird. Erstellt Zubereitungen, die die Kombination umfassen - Gizaar (Losartan + Hydrochlorothiazid), Ko diovan (Valsartan + Hydrochlorothiazid) Koaprovel (Irbesartan + Hydrochlorothiazid), Atacand Plus (Candesartan + Hydrochlorothiazid) Mikardis Plus (Telmisartan + Hydrochlorothiazid) usw..

Eine Reihe von Multicenterstudien (ELITE, ELITE II, Val-HeFT usw.) haben die Wirksamkeit einiger AT-Antagonisten gezeigt.₁-Rezeptoren für CHF. Die Ergebnisse dieser Studien sind nicht eindeutig, weisen jedoch im Allgemeinen auf eine hohe Wirksamkeit und eine bessere Toleranz (im Vergleich zu ACE-Hemmern) hin.

Die Ergebnisse experimenteller und klinischer Studien weisen auf AT-Rezeptorblocker hin₁-Subtypen verhindern nicht nur die Prozesse der kardiovaskulären Remodellierung, sondern bewirken auch die umgekehrte Entwicklung der linksventrikulären Hypertrophie (LVH). Es wurde insbesondere gezeigt, dass die Patienten bei längerer Therapie mit Losartan eine Tendenz zur Abnahme der Größe des linken Ventrikels bei Systole und Diastole zeigten, was zu einer Zunahme der myokardialen Kontraktilität führt. Bei Patienten mit arterieller Hypertonie wurde bei längerer Anwendung von Valsartan und Eprosartan eine LVH-Regression beobachtet. Einige AT-Subtyp-Rezeptorblocker₁ Die Fähigkeit, die Nierenfunktion zu verbessern, wurde gefunden. mit diabetischer Nephropathie sowie Indikatoren für die zentrale Hämodynamik in CHF. Bisher gibt es nur wenige klinische Beobachtungen hinsichtlich der Wirkung dieser Wirkstoffe auf die Zielorgane, aber die Forschung in diesem Bereich wird aktiv fortgesetzt.

Gegenanzeigen zur Verwendung von Angiotensin-Blockern AT₁-Rezeptoren sind individuelle Überempfindlichkeit, Schwangerschaft, Stillzeit.

Die im Tierversuch erhaltenen Daten zeigen, dass Wirkstoffe, die sich direkt auf das RAAS auswirken, den Fötus schädigen, den Tod des Fötus und das Neugeborene verursachen können. Besonders gefährlich sind die Auswirkungen auf den Fötus im II und III Schwangerschaftstrimester, weil mögliche Entwicklung von Hypotonie, Hypoplasie des Schädels, Anurie, Nierenversagen und Tod im Fötus. Direkte Hinweise auf die Entwicklung solcher Mängel bei der Einnahme von AT-Blockern₁-Rezeptoren sind nicht vorhanden, die Mittel dieser Gruppe sollten jedoch nicht während der Schwangerschaft verwendet werden. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollten sie abgesetzt werden.

Es gibt keine Informationen über die Fähigkeit von AT-Blockern₁-Rezeptoren gelangen in die Muttermilch von Frauen. Im Tierversuch wurde jedoch festgestellt, dass sie in die Milch laktierender Ratten eindringen (in der Milch von Ratten werden nicht nur die Substanzen selbst, sondern auch ihre aktiven Metaboliten in bedeutender Konzentration gefunden). In dieser Hinsicht AT-Blocker₁-Rezeptoren werden bei stillenden Frauen nicht angewendet, und wenn nötig, stoppt die Therapie für die Mutter das Stillen.

Sie sollten auf die Anwendung dieser Arzneimittel in der pädiatrischen Praxis verzichten, da die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit ihrer Anwendung bei Kindern nicht festgestellt wurde.

Zur Therapie mit AT-Antagonisten₁ Angiotensin-Rezeptoren unterliegen einer Reihe von Einschränkungen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit erniedrigtem BCC und / oder Hyponatriämie (mit diuretischer Behandlung, Einschränkung der Salzzufuhr mit Diät, Durchfall, Erbrechen) sowie bei Patienten mit Hämodialyse, weil mögliche Entwicklung einer symptomatischen Hypotonie. Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie, die durch bilaterale Nierenarterienstenosen oder Nierenarterienstenosen einer einzelnen Niere verursacht werden, ist eine Beurteilung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses erforderlich Eine übermäßige Hemmung von RAAS in diesen Fällen erhöht das Risiko von schwerer Hypotonie und Nierenversagen. Vorsicht ist geboten bei Aorten- oder Mitralstenosen, obstruktiver hypertrophischer Kardiomyopathie. Vor dem Hintergrund einer Nierenfunktionsstörung ist es notwendig, die Kalium- und Serumkreatininspiegel zu überwachen. Nicht für Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus empfohlen, da In diesem Fall sind Medikamente, die RAAS unterdrücken, unwirksam. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung (z. B. bei Leberzirrhose) vor.

Die Nebenwirkungen der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, über die bisher berichtet wurde, sind in der Regel schlecht ausgeprägt, vorübergehender Natur und bilden selten einen Grund für den Abbruch der Therapie. Die kumulative Häufigkeit von Nebenwirkungen ist mit Placebo vergleichbar, wie durch die Ergebnisse von Placebo-kontrollierten Studien bestätigt wurde. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Schwindel, allgemeine Schwäche usw. Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten beeinflussen den Stoffwechsel von Bradykinin, Substanz P und andere Peptide nicht direkt und verursachen daher keinen trockenen Husten, der häufig bei der Behandlung von ACE-Hemmern auftritt.

Bei der Einnahme von Medikamenten dieser Gruppe tritt keine Wirkung der Hypotonie der ersten Dosis auf, die bei der Einnahme von ACE-Hemmern auftritt, und der plötzliche Abbruch wird nicht von der Entwicklung einer Ricochet-Hypertonie begleitet.

Die Ergebnisse von multizentrischen placebokontrollierten Studien zeigen eine hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von AT-Antagonisten.₁-Angiotensin-II-Rezeptoren. Ihre Verwendung ist jedoch durch das Fehlen von Daten zu den langfristigen Auswirkungen der Anwendung eingeschränkt. Laut WHO / MOG-Experten ist ihre Verwendung zur Behandlung der arteriellen Hypertonie bei Intoleranz gegenüber ACE-Hemmern ratsam, insbesondere wenn eine Hustenanamnese vorliegt, die durch ACE-Hemmer verursacht wird.

Derzeit laufen zahlreiche klinische Studien, darunter auch und Multicenter, die sich mit der Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, deren Auswirkungen auf Mortalität, Dauer und Lebensqualität von Patienten sowie mit blutdrucksenkenden und anderen Medikamenten bei der Behandlung von Hypertonie, chronischer Herzinsuffizienz, Atherosklerose usw. beschäftigen.

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten. Bildungswege und Rezeptoren. Haupteffekte. Indikationen, Kontraindikationen und Nebenwirkungen. Liste der Drogen

Im Jahr 1998 ist es 100 Jahre her, dass der schwedische Physiologe R. Tigerstedt Renin entdeckte. Fast 50 Jahre später, im Jahr 1934, zeigten Goldblatt und seine Mitautoren erstmals die Schlüsselrolle dieses Hormons bei der Regulierung des Blutdrucks im reninabhängigen Bluthochdruckmodell. Die Synthese von Angiotensin II durch Brown-Menendez (1939) und Page (1940) war ein weiterer Schritt zur Beurteilung der physiologischen Rolle des Renin-Angiotensin-neuen Systems. Die Entwicklung der ersten Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems in den 70er Jahren (Teplotida, Saralazina und dann Captopril, Enalapril usw.) ermöglichte es erstmals, die Funktionen dieses Systems zu beeinflussen. Das nächste Ereignis war die Schaffung von Verbindungen, die Angiotensin-II-Rezeptoren selektiv blockieren. Ihre selektive Blockade ist ein grundlegend neuer Ansatz zur Beseitigung der negativen Auswirkungen der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems. Die Schaffung dieser Medikamente eröffnet neue Perspektiven bei der Behandlung von Bluthochdruck, Herzversagen und diabetischer Nephropathie.

Wege zur Bildung von Angiotensin II

In Übereinstimmung mit den klassischen Konzepten wird das Haupteffektorhormon des Renin-Angiotensin-Systems, Angiotensin II, im systemischen Kreislauf infolge einer Kaskade biochemischer Reaktionen gebildet. 1954 stellten L. Skeggs und eine Gruppe von Cleveland-Spezialisten fest, dass Angiotensin in zwei Formen in zirkulierendem Blut präsentiert wird: in Form eines Decapeptids und Octapeptids, das später als Angiotensin I und Angiotensin II bekannt ist.

Angiotensin I entsteht als Folge seiner Abspaltung von Angiotensinogen, das von den Leberzellen produziert wird. Die Reaktion wird unter der Wirkung von Renin durchgeführt. Dieses inaktive Decaptid wird in der Zukunft ACE ausgesetzt und wandelt sich im Prozess der chemischen Umwandlung in das aktive Octapeptid Angiotensin II um, das ein starker Vasokonstriktor-Faktor ist.

Neben Angiotensin II werden die physiologischen Wirkungen des Renin-Angiotensin-Systems von mehreren biologisch aktiven Substanzen durchgeführt. Das wichtigste davon ist Angiotensin (1-7), das hauptsächlich aus Angiotensin I und (in geringerem Maße) aus Angiotensin II gebildet wird. Das Heptapeptid (1-7) hat eine gefäßerweiternde und antiproliferative Wirkung. Auf die Sekretion von Aldosteron hat er im Gegensatz zu Angiotensin II keine Wirkung.

Unter dem Einfluss von Proteasen aus Angiotensin II werden mehrere aktive Metaboliten gebildet - Angiotensin III oder Angiotensin (2-8) und Angiotensin IV oder Angiotensin (3-8). Mit Angiotensin III assoziierte Prozesse, die zur Erhöhung des Blutdrucks, zur Stimulierung von Angiotensin-Rezeptoren und zur Bildung von Aldosteron beitragen.

Studien der letzten zwei Jahrzehnte haben gezeigt, dass Angiotensin II nicht nur im systemischen Kreislauf, sondern auch in verschiedenen Geweben gebildet wird, in denen alle Komponenten des Renin-Angiotensin-Systems (Angiotensinogen, Renin, ACE, Angiotensin-Rezeptoren) sowie die Expression von Renin und Angiotensin II nachgewiesen werden. Die Bedeutung des Gewebesystems beruht auf seiner führenden Rolle bei den pathogenetischen Mechanismen der Bildung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems auf Organebene.

Entsprechend dem Konzept eines Zweikomponenten-Renin-Angiotensin-Systems wird der Systemverbindung eine führende Rolle bei ihren kurzfristigen physiologischen Wirkungen zugewiesen. Die Gewebeeinheit des Renin-Angiotensin-Systems wirkt sich nachhaltig auf die Funktion und Struktur der Organe aus. Vasokonstriktion und Freisetzung von Aldosteron als Reaktion auf Angiotensin-Stimulation sind unmittelbare Reaktionen, die entsprechend ihrer physiologischen Funktion innerhalb von Sekunden ablaufen, dh die Durchblutung nach Blutverlust, Dehydrierung oder orthostatischen Veränderungen zu unterstützen. Andere Wirkungen - Myokardhypertrophie, Herzinsuffizienz - entwickeln sich über einen langen Zeitraum. Für die Pathogenese chronischer Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems sind langsame Reaktionen auf Gewebsebene wichtiger als schnelle Reaktionen durch die systemische Verbindung des Renin-Angiotensin-Systems.

Neben der ACE-abhängigen Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II wurden alternative Wege seiner Bildung etabliert. Es wurde festgestellt, dass die Akkumulation von Angiotensin II trotz der fast vollständigen Blockade von ACE mit dem Inhibitor Enalapril anhält. Später stellte sich heraus, dass auf Ebene der Gewebeeinheit des Renin-Angiotensin-Systems die Bildung von Angiotensin II ohne Beteiligung von ACE erfolgt. Die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II erfolgt unter Beteiligung anderer Enzyme - Tonin, Chymase und Cathepsin. Diese spezifischen Proteinasen können Angiotensin I nicht nur in Angiotensin II umwandeln, sondern Angiotensin II auch ohne Renin-Beteiligung direkt vom Angiotensinogen abspalten. In Organen und Geweben nehmen die Pathogene der Angiotensin-II-Bildung unabhängig von ACE den ersten Platz ein. Im menschlichen Herzmuskel werden also etwa 80% ohne Beteiligung des ACE gebildet.

In den Nieren ist der Gehalt an Angiotensin II doppelt so hoch wie der Gehalt an seinem Substrat Angiotensin I, was die Prävalenz der alternativen Bildung von Angiotensin II direkt in den Geweben des Organs anzeigt.

Angiotensin-II-Rezeptoren

Die Hauptwirkungen von Angiotensin II sind durch seine Wechselwirkung mit spezifischen zellulären Rezeptoren. Gegenwärtig wurden verschiedene Typen und Subtypen von Angiotensinrezeptoren identifiziert: AT1, AT2, AT3 und AT4. Beim Menschen werden nur AT1, - und AT2-Rezeptoren gefunden. Der erste Rezeptortyp ist in zwei Untertypen unterteilt - AT1A und AT1B. Bisher wurde angenommen, dass AT1A- und AT2B-Subtypen nur bei Tieren existieren, derzeit wurden sie jedoch beim Menschen identifiziert. Die Funktionen dieser Isoformen sind nicht völlig klar. AT1A-Rezeptoren sind in vaskulären glatten Muskelzellen, Herz, Lunge, Eierstöcken und Hypothalamus verbreitet. Das Vorherrschen von AT1A-Rezeptoren in der glatten Gefäßmuskulatur zeigt ihre Rolle bei Vasokonstriktionsprozessen. Aufgrund der Tatsache, dass AT1B-Rezeptoren in den Nebennieren, der Gebärmutter und dem Hypophysenvorderlappen vorherrschen, kann davon ausgegangen werden, dass sie an den Prozessen der hormonellen Regulation beteiligt sind. Das Vorhandensein von AT1C ist ein Nagetierrezeptor-Subtyp, aber die genaue Position wurde nicht bestimmt.

Es ist bekannt, dass alle kardiovaskulären sowie extrakardialen Wirkungen von Angiotensin II hauptsächlich durch AT1-Rezeptoren vermittelt werden.

Sie befinden sich in den Geweben des Herzens, der Leber, des Gehirns, der Nieren, der Nebennieren, der Gebärmutter, der Endothel- und glatten Muskelzellen, der Fibroblasten, der Makrophagen, der peripheren sympathischen Nerven und im Herzleitungssystem.

Über AT2-Rezeptoren sind deutlich weniger als etwa AT1-Rezeptoren bekannt. Der AT2-Rezeptor wurde erstmals 1993 geklont, seine Lokalisierung auf dem X-Chromosom wurde festgelegt. Im adulten Organismus sind die AT2-Rezeptoren in hohen Konzentrationen in der Nebennierenmark, im Uterus und in den Eierstöcken vertreten, und sie kommen auch im vaskulären Endothel, im Herzen und in verschiedenen Bereichen des Gehirns vor. AT2-Rezeptoren sind in embryonalen Geweben viel breiter als in Erwachsenen und überwiegen in ihnen. Kurz nach der Geburt wird der AT2-Rezeptor unter bestimmten pathologischen Bedingungen wie Myokardischämie, Herzinsuffizienz und Gefäßschäden "ausgeschaltet" und aktiviert. Die Tatsache, dass AT2-Rezeptoren in fötalen Geweben am stärksten vertreten sind und ihre Konzentration in den ersten Wochen nach der Geburt stark abnimmt, zeigt ihre Rolle in den Prozessen, die mit Zellwachstum, Differenzierung und Entwicklung einhergehen.

Es wird angenommen, dass AT2-Rezeptoren Apoptose - den programmierten Zelltod - vermitteln, was eine natürliche Folge der Differenzierungs- und Entwicklungsprozesse ist. Daher hat die Stimulation von AT2-Rezeptoren eine antiproliferative Wirkung.

AT2-Rezeptoren gelten als physiologisches Gegengewicht zu AT1-Rezeptoren. Offensichtlich kontrollieren sie das über AT1-Rezeptoren oder andere Wachstumsfaktoren vermittelte übermäßige Wachstum und gleichen auch die vasokonstriktorische Wirkung der Stimulation von AT1-Rezeptoren aus.

Es wird angenommen, dass der Hauptmechanismus der Vasodilatation während der Stimulation von AT2-Rezeptoren die Bildung von Stickstoffmonoxid (NO), dem vaskulären Endothel, ist.

Auswirkungen von Angiotensin II

Das Herz

Die Wirkung von Angiotensin II auf das Herz wird sowohl direkt als auch indirekt durchgeführt - durch Erhöhung der sympathischen Aktivität und Konzentration von Aldosteron im Blut, Erhöhung der Nachlast durch Vasokonstriktion. Die direkte Wirkung von Angiotensin II auf das Herz liegt in der inotropen Wirkung sowie in der Steigerung des Wachstums von Kardiomyozyten und Fibroblasten, was zur Myokardhypertrophie beiträgt.

Angiotensin II ist am Fortschreiten der Herzinsuffizienz beteiligt und verursacht nachteilige Auswirkungen, wie eine Zunahme der Vor- und Nachlast des Myokards als Folge einer Venenkonstriktion und Verengung der Arteriolen, gefolgt von einer Erhöhung der venösen Rückführung des Herzens und einer Erhöhung des systemischen Gefäßwiderstandes. Aldosteron-abhängige Flüssigkeitsretention im Körper, was zu einer Erhöhung des zirkulierenden Blutvolumens führt; Aktivierung des sympathisch-adrenalen Systems und Stimulierung der Proliferationsprozesse und der Fibroelastose im Myokard.

Schiffe

Angiotensin II wirkt im Wechselspiel mit AT, Gefäßrezeptoren, vasoconstrictor, was zu einem Blutdruckanstieg führt.

Hypertrophie und Hyperplasie glatter Muskelzellen, Überproduktion von Kollagen durch die Gefäßwand, Stimulation der Endothelinsynthese sowie Inaktivierung von NO-bedingter Gefäßentspannung tragen ebenfalls zu einer Erhöhung des OPSS bei.

Die vasokonstriktorischen Wirkungen von Angiotensin II unterscheiden sich in verschiedenen Bereichen des Gefäßbetts. Die am stärksten ausgeprägte Vasokonstriktion wird aufgrund ihrer Wirkung auf Antikörper, Rezeptoren in den Gefäßen des Peritoneums, der Nieren und der Haut beobachtet. Ein weniger signifikanter Vasokonstriktoreffekt zeigt sich in den Gefäßen des Gehirns, der Lunge, des Herzens und der Skelettmuskulatur.

Niere

Die renalen Wirkungen von Angiotensin II spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Blutdrucks. Die Aktivierung des AT1-Rezeptors der Niere trägt zur Retention von Natrium und folglich von Flüssigkeit im Körper bei. Dieses Verfahren wird implementiert, indem die Synthese von Aldosteron und die direkte Wirkung von Angiotensin II auf den proximalen Abschnitt des absteigenden Tubulums des Nephrons gesteigert wird.

Nierengefäße, insbesondere absterbende Arteriolen, sind äußerst empfindlich gegen Angiotensin II. Durch die Erhöhung der Resistenz von afferenten Nierengefäßen führt Angiotensin II zu einer Abnahme des renalen Plasmastroms und zu einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate, und die Verengung der efferenten Arteriolen trägt zu einem Anstieg des glomerulären Drucks und dem Auftreten von Proteinurie bei.

Die lokale Bildung von Angiotensin II hat einen entscheidenden Einfluss auf die Regulation der Nierenfunktion. Es wirkt direkt auf die Nierentubuli, erhöht die Reabsorption von Na + und trägt zur Reduktion der Mesangialzellen bei, wodurch die Gesamtoberfläche der Glomeruli reduziert wird.

Nervensystem

Effekte aufgrund der Wirkung von Angiotensin II auf das zentrale Nervensystem äußern sich in zentralen und peripheren Reaktionen. Die Wirkung von Angiotensin auf die zentralen Strukturen bewirkt eine Erhöhung des Blutdrucks, stimuliert die Freisetzung von Vasopressin und adrenocorticotropem Hormon. Die Aktivierung von Angiotensin-Rezeptoren im peripheren Nervensystem führt zu einer verstärkten sympathischen Neurotransmission und zur Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin in den Nervenenden.

Weitere wichtige Wirkungen von Angiotensin II sind die Stimulierung der Synthese und Freisetzung von Aldosteron in der glomerulären Zone der Nebennieren, die Beteiligung an Entzündungsprozessen, Atherogenese und Regeneration. Alle diese Reaktionen spielen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems.

Angiotensin-II-Rezeptorblocker

Es wurde lange Zeit versucht, eine Blockade des Renin-Angiotensin-Systems auf Rezeptorniveau zu erreichen. 1972 wurde ein Peptidantagonist von Angiotensin-II-Saralazin synthetisiert, der jedoch aufgrund der kurzen Halbwertszeit, der partiellen agonistischen Aktivität und der Notwendigkeit einer intravenösen Verabreichung keine therapeutische Verwendung fand. Die Grundlage für die Schaffung des ersten Nicht-Peptid-Angiotensin-Rezeptorblockers bildete die Studie japanischer Wissenschaftler, die 1982 Daten über die Fähigkeit von Imidazolderivaten zur Blockierung von AT1-Rezeptoren erhielten. 1988 synthetisierte eine von R. Timmermans angeführte Forschergruppe einen Nicht-Peptid-Antagonisten von Angiotensin II Losartan, der zum Prototyp einer neuen Gruppe von blutdrucksenkenden Medikamenten wurde. Seit 1994 in der Klinik im Einsatz

Später wurde eine Reihe von AT1-Rezeptorblockern synthetisiert, derzeit haben jedoch nur wenige Arzneimittel klinische Anwendung gefunden. Sie unterscheiden sich in der Bioverfügbarkeit, dem Absorptionsgrad, der Verteilung in Geweben, der Eliminierungsrate, dem Vorhandensein oder dem Fehlen aktiver Metaboliten.

Die Hauptwirkungen von AT1-Rezeptorblockern

Die Wirkungen von Angiotensin-II-Antagonisten beruhen auf ihrer Fähigkeit, an die spezifischen Rezeptoren der letzteren zu binden. Diese Medikamente besitzen eine hohe Spezifität und verhindern die Wirkung von Angiotensin II auf der Ebene des Gewebes. Sie bewirken eine vollständigere Blockade des Renin-Angiotensin-Systems im Vergleich zu ACE-Hemmern. Der Vorteil von AT1-Rezeptorblockern gegenüber ACE-Inhibitoren besteht auch in der Abwesenheit einer Erhöhung des Kininspiegels bei ihrer Verwendung. Dies vermeidet solche unerwünschten Nebenreaktionen, die durch die Ansammlung von Bradykinin verursacht werden, wie Husten und Angioödem.

Die Blockade von AT1-Rezeptor-Antagonisten von Angiotensin II führt zur Unterdrückung seiner wichtigsten physiologischen Wirkungen:

• Vasokonstriktion
• Aldosteronsynthese
• Freisetzung von Katecholaminen aus Nebennieren und präsynaptischen Membranen
• Vasopressin-Sekrete
• Verlangsamung des Prozesses der Hypertrophie und Proliferation in der Gefäßwand und im Myokard

Hämodynamische Effekte

Die hauptsächliche hämodynamische Wirkung von AT1-Rezeptorblockern ist die Vasodilatation und daher eine Abnahme des Blutdrucks.

Die antihypertensive Wirksamkeit von Arzneimitteln hängt von der ursprünglichen Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems ab: Bei Patienten mit hoher Reninaktivität wirken sie stärker.

Die Mechanismen, durch die Angiotensin-II-Antagonisten den vaskulären Widerstand reduzieren, sind folgende:

• Unterdrückung der Vasokonstriktion und Hypertrophie der Gefäßwand durch Angiotensin II
• Reduktion der Na + -Reabsorption aufgrund der direkten Wirkung von Angiotensin II auf die Nierentubuli und durch eine Abnahme der Aldosteronfreisetzung
• Beseitigung der sympathischen Stimulation aufgrund von Angiotensin II
• Regulation der Barorezeptorreflexe durch Hemmung der Strukturen des Renin-Angiotensin-Systems im Gehirngewebe
• Erhöhung des Angiotensin-Gehalts, der die Synthese von Vasodilator-Prostaglandinen stimuliert
• Verringerung der Freisetzung von Vasopressin
• modulierender Effekt auf vaskuläres Endothel
• Verstärkung der Bildung von Stickoxid durch Endothel aufgrund der Aktivierung von AT2-Rezeptoren und Bradykinin-Rezeptoren durch erhöhte Konzentrationen an zirkulierendem Angiotensin II

Alle AT1-Rezeptorblocker haben eine lang anhaltende antihypertensive Wirkung, die 24 Stunden anhält und sich nach 2-4 Wochen der Therapie manifestiert und nach 6-8 Wochen ein Maximum erreicht. Die meisten Medikamente haben einen dosisabhängigen Blutdruckabfall. Sie verletzen nicht ihren normalen Tagesrhythmus. Die verfügbaren klinischen Beobachtungen weisen darauf hin, dass die langfristige Verabreichung von Angiotensin-Rezeptorblockern (über 2 Jahre oder länger) keine Resistenz gegen ihre Wirkung entwickelt. Die Behandlung abbrechen führt nicht zu einer Erhöhung des Blutdrucks. AT1-Rezeptorblocker senken den Blutdruck nicht, wenn sie innerhalb der normalen Grenzen liegen.

Beim Vergleich mit anderen Klassen von Antihypertensiva wird angemerkt, dass AT1-Rezeptorblocker mit einer ähnlichen antihypertensiven Wirkung weniger Nebenwirkungen verursachen und von den Patienten besser vertragen werden.

Aktion auf Myokard

Eine Abnahme des Blutdrucks bei der Verwendung von AT1-Rezeptorblockern geht nicht mit einer Erhöhung der Herzfrequenz einher. Dies kann sowohl auf eine Abnahme der peripheren sympathischen Aktivität als auch auf die zentrale Wirkung von Arzneimitteln aufgrund der Hemmung der Aktivität der Gewebeeinheit des Renin-Angiotensin-Systems auf Ebene der Gehirnstrukturen zurückzuführen sein.

Von besonderer Bedeutung ist die Blockade der Aktivität dieses Systems direkt im Myokard und in der Gefäßwand, die zur Rückbildung der Myokardhypertrophie und der Gefäßwand beiträgt. AT1-Rezeptorblocker hemmen nicht nur Wachstumsfaktoren, die durch Aktivierung von AT1-Rezeptoren vermittelt werden, sondern wirken sich auch auf AT2-Rezeptoren aus. Die Unterdrückung von AT1-Rezeptoren verstärkt die Stimulation von AT2-Rezeptoren aufgrund eines Anstiegs des Angiotensin-II-Gehalts im Blutplasma. Die Stimulation von AT2-Rezeptoren verlangsamt die Wachstumsprozesse und Hyperplasien der glatten Gefäßmuskulatur und der Endothelzellen und hemmt auch die Kollagensynthese durch Fibroblasten.

Die Wirkung von AT1-Rezeptorblockern auf die Prozesse der Hypertrophie und des Umbaus des Myokards hat einen therapeutischen Wert bei der Behandlung von ischämischer und hypertensiver Kardiomyopathie sowie der Kardiosklerose bei Patienten mit IHD. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Arzneimittel dieser Klasse die Koronarreserve erhöhen. Dies ist darauf zurückzuführen, dass Schwankungen des koronaren Blutflusses vom Tonus der Herzkranzgefäße, dem diastolischen Perfusionsdruck und dem enddiastolischen Druck in den durch Angiotensin-II-Antagonisten modulierten LV-Faktoren abhängen. AT1-Rezeptorblocker neutralisieren auch die Beteiligung von Angiotensin II an der Atherogenese, wodurch die arteriosklerotische Gefäßerkrankung des Herzens reduziert wird.

Aktion auf den Nieren

Die Nieren sind das Zielorgan bei Bluthochdruck, dessen Funktionsblocker der AT1-Rezeptoren einen signifikanten Effekt haben. Die Blockade der AT1-Rezeptoren in der Niere trägt zu einer Abnahme des Tonus der absterbenden Arteriolen und zu einer Erhöhung des Nierenplasmastroms bei. Gleichzeitig ändert oder erhöht sich die glomeruläre Filtrationsrate nicht.

AT1-Rezeptorblocker, die zur Dilatation efferenter renaler Arteriolen und zur Senkung des intrazellulären Drucks beitragen und die renalen Wirkungen von Angiotensin II (erhöhte Natriumreabsorption, beeinträchtigte Funktion der Mesangialzellen, Aktivierung der glomerulären Sklerose) verhindern, verhindern das Fortschreiten des Nierenversagens. Aufgrund der selektiven Abnahme des Tonus efferenter Arteriolen und folglich einer Abnahme des intraglomerulären Drucks reduzieren die Arzneimittel die Proteinurie bei Patienten mit hypertensiver und diabetischer Nephropathie.

Es muss jedoch beachtet werden, dass AT1-Rezeptorblocker bei Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose einen Anstieg des Plasmakreatininspiegels und ein akutes Nierenversagen verursachen können.

Die Blockade der AT-Rezeptoren wirkt mäßig natriuretisch, indem sie die Natriumreabsorption im proximalen Tubulus direkt unterdrückt und die Synthese und Freisetzung von Aldosteron hemmt. Die Reduktion der Aldosteron-vermittelten Natrium-Reabsorption im distalen Tubulus trägt zu einer gewissen harntreibenden Wirkung bei.

Losartan, das einzige Medikament aus AT1-Rezeptorblockern, hat eine dosisabhängige uricosurische Wirkung. Dieser Effekt hängt nicht von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems und der Verwendung von Speisesalz ab. Ihr Mechanismus ist immer noch nicht völlig klar.

Nervensystem

AT, Rezeptorblocker verlangsamen die Neurotransmission und hemmen die periphere sympathische Aktivität, indem sie präsynaptische adrenerge Rezeptoren blockieren. Bei der experimentellen intrazerebralen Verabreichung von Medikamenten werden zentrale sympathische Reaktionen auf der Ebene der paraventrikulären Kerne unterdrückt. Durch die Wirkung auf das Zentralnervensystem nimmt die Freisetzung von Vasopressin ab, das Durstgefühl nimmt ab.

Indikationen zur Verwendung von AT1-Rezeptorblockern und Nebenwirkungen

Derzeit ist die einzige Indikation für die Verwendung von AT1-Rezeptorblockern Bluthochdruck. Die Durchführbarkeit ihrer Anwendung bei Patienten mit LVH, chronischer Herzinsuffizienz und diabetischer Nephropathie wird in klinischen Studien geklärt.

Eine Besonderheit der neuen Klasse von Antihypertensiva ist eine mit Placebo vergleichbare gute Verträglichkeit. Nebenwirkungen bei der Anwendung werden viel seltener beobachtet als bei der Verwendung von ACE-Hemmern. Im Gegensatz zu letzteren ist die Verwendung von Angiotensin-II-Antagonisten nicht von der Akkumulation von Bradykinin und dem dadurch hervorgerufenen Auftreten von Husten begleitet. Angioödem ist auch viel seltener.

Wie ACE-Hemmer können diese Substanzen bei Renin-abhängigen Formen von Hypertonie einen ziemlich schnellen Blutdruckabfall verursachen. Bei Patienten mit bilateraler Verengung der Nierenarterien der Nieren ist eine Verschlechterung der Nierenfunktion möglich. Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen besteht das Risiko einer Hyperkaliämie aufgrund der Hemmung der Aldosteronfreisetzung während der Behandlung.

Die Verwendung von AT1-Rezeptorblockern während der Schwangerschaft ist wegen der Möglichkeit von fötalen Entwicklungsstörungen und zum Tod kontraindiziert.

Trotz der oben genannten Nebenwirkungen sind AT1-Rezeptorblocker die am stärksten verträgliche Gruppe von blutdrucksenkenden Arzneimitteln mit der geringsten Häufigkeit von Nebenwirkungen.

AT1-Rezeptorantagonisten werden gut mit fast allen Gruppen von Antihypertensiva kombiniert. Besonders effektiv ist ihre Kombination mit Diuretika.

Losartan

Es ist der erste nicht-peptidische AT1-Rezeptorblocker, der zum Prototyp dieser Klasse von blutdrucksenkenden Medikamenten wurde. Es ist ein Derivat von Benzylimidazol und besitzt keine agonistische Aktivität des AT1-Rezeptors, die 30.000-mal aktiver als AT2-Rezeptoren blockiert. Die Eliminationshalbwertszeit von Losartan ist kurz (1,5–2,5 Stunden). Während der ersten Leberpassage wird Losartan unter Bildung des aktiven Metaboliten ERH3174 metabolisiert, der 15–30 Mal aktiver ist als Losartan und eine längere Halbwertszeit von 6 bis 9 Stunden. Die biologischen Wirkungen von Losartan sind auf diesen Metaboliten zurückzuführen. Wie Losartan zeichnet es sich durch eine hohe Selektivität für AT1-Rezeptoren und das Fehlen agonistischer Aktivität aus.

Die biologische Verfügbarkeit von Losartan beträgt bei oraler Verabreichung nur 33%. Seine Ausscheidung erfolgt mit Galle (65%) und Urin (35%). Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion hat wenig Einfluss auf die Pharmakokinetik des Arzneimittels, während bei Leberfunktionsstörungen die Clearance beider Wirkstoffe abnimmt und ihre Konzentration im Blut ansteigt.

Einige Autoren gehen davon aus, dass eine Erhöhung der Dosis des Arzneimittels um mehr als 50 mg pro Tag keinen zusätzlichen blutdrucksenkenden Effekt ergibt, während andere eine signifikantere Blutdrucksenkung mit steigenden Dosen auf 100 mg / Tag beobachtet haben. Eine weitere Dosissteigerung erhöht die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht.

Hohe Hoffnungen waren mit der Anwendung von Losartan bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz verbunden. Grundlage waren die Daten aus der ELITE-Studie (1997), in denen eine 48-wöchige Therapie mit Losartan (50 mg / Tag) das Sterberisiko bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz um 46% verringerte, verglichen mit Captopril, das dreimal täglich 50 mg erhielt. Da diese Studie an einer relativ kleinen Gruppe von (722) Patienten durchgeführt wurde, wurde mit ELITE II (1992) eine größere Studie mit 3152 Patienten durchgeführt. Ziel war es, die Auswirkung von Losartan auf die Prognose von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Studie bestätigten jedoch keine optimistische Prognose - die Sterblichkeit von Patienten während der Behandlung mit Captopril und Losartan war nahezu gleich.

Irbesartan

Irbesartan ist ein hochspezifischer AT1-Rezeptorblocker. Entsprechend der chemischen Struktur bezieht es sich auf Imidazolderivate. Es hat eine hohe Affinität für AT1-Rezeptoren, zehnmal selektiver als Losartan.

Beim Vergleich der antihypertensiven Wirkung von Irbesartan bei einer Dosis von 150-300 mg / Tag und Losartan bei einer Dosis von 50-100 mg / Tag wird festgestellt, dass Irbesartan 24 Stunden nach der Verabreichung DBP signifikant niedriger als Losartan reduzierte. Erhöhen Sie nach 4-wöchiger Therapie die Dosis, um das DBP-Ziel zu erreichen (

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Wirkmechanismus und Merkmale der Verwendung von Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten 2

• Wie funktionieren diese Medikamente?
• Die wichtigsten Arten und Merkmale von Medikamenten
• Zusätzliche therapeutische Wirkungen auf den Körper
• Unerwünschte Auswirkungen

Angiotensin-2-Rezeptor-Antagonisten sind eine Gruppe von pharmakologischen Wirkstoffen, die zur Bekämpfung von Hypertonie entwickelt wurden.

Ihre Verwendung ermöglicht es, den Allgemeinzustand von Patienten, die an Herz- und Blutgefäßerkrankungen leiden, signifikant zu verbessern und spürbare klinische Ergebnisse zu erzielen.

Wie funktionieren diese Medikamente?

Im menschlichen Körper treten ständig verschiedene biochemische Reaktionen auf, bei denen Hormone eine Schlüsselrolle spielen. Dies sind chemische Verbindungen, mit deren Hilfe das Gehirn den inneren Organen die notwendigen Anweisungen gibt.

Als Reaktion auf die Einwirkung bestimmter Umweltfaktoren oder auf Veränderungen, die im Körper auftreten, scheiden die Nebennieren eine große Menge Adrenalin aus. Dieses Hormon dient als Signal für die Nieren, die aktiv eine andere chemische Verbindung herstellen, Angiotensin 1 (AT1). Dieses Hormon, das in den Blutkreislauf gelangt, aktiviert die notwendigen Rezeptoren und startet den Prozess seiner Umwandlung in Angiotensin 2 (AT2). Und Angiotensin 2 dient bereits als Team zum Zusammenziehen von Blutgefäßen, zur Erhöhung des Blutdrucks und zur Erzeugung von Aldosteron in den Nebennieren - dem Endprodukt, das für die Aufrechterhaltung eines hohen Blutdrucks, die Erhöhung des zirkulierenden Blutvolumens und die Bildung von Ödem (dh Flüssigkeitsretention) in Weichteilen verantwortlich ist. Wenn die Reaktionskette abgeschlossen ist, wird es viel schwieriger, den Blutdruck zu senken.

Angiotensin-2-Rezeptor-Antagonisten erlauben es nicht, den angegebenen Zyklus chemischer Umwandlungen abzuschließen.

Nervenzellen, die auf AT2-Spiegel empfindlich reagieren, befinden sich in großer Zahl an der Innenwand der Blutgefäße, im Gewebe der Nebennierenrinde und in den Fortpflanzungsorganen. In kleineren Mengen sind sie im Herzmuskel, in den Nieren und im Gehirn vorhanden. Die Aktivierung dieser Rezeptoren erfolgt, wenn AT2 auf sie trifft.

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten hemmen die Erregungsprozesse, die von einem Anstieg dieses Hormons begleitet werden. Das Signal, das diese Nervenzellen an die für die Aldosteronbildung verantwortlichen Zellen übertragen müssen, wird abgeschnitten, und die Reaktionskette bleibt unvollständig.

In diesem Fall blockiert das Medikament auch diejenigen Nervenzellen, die für die Entwicklung einer Reaktion auf einen Anstieg des AT2-Spiegels verantwortlich sind, insbesondere für die Verengung des Lumens der Blutgefäße und den Blutdruckanstieg. Als Angiotensin-Rezeptor-Blocker können diese Medikamente den ohnehin hohen Blutdruck senken.

Die Wirksamkeit dieser Medikamentengruppe lässt keinen Zweifel daran, dass die Aktivierung von Angiotensin 2 zusätzlich zum Nierennebennieren-System in den Geweben der inneren Organe erfolgt. Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, die im Kampf gegen Bluthochdruck eingesetzt werden, lassen in diesem Fall nicht das gewünschte Ergebnis zu, so dass Angiotensin-Rezeptorblocker zur Rettung kommen. Darüber hinaus haben AT2-Rezeptorblocker eine mildere Wirkung als Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, die sich auf den Nierenblutfluss auswirken.

Die wichtigsten Arten und Merkmale von Medikamenten

Als Blocker von Angiotensinrezeptoren (ARBs) werden meist Tetrazolderivate, eine aromatische cyclische organische chemische Verbindung, verwendet. Um verschiedene Arten von Medikamenten zu erhalten, ist es mit verschiedenen Substanzen verbunden, zum Beispiel Diphenyl.

Als Ergebnis dieser Reaktion werden solche bekannten Vertreter von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten wie Losartan und Candesartan erhalten. Diese Medikamente beginnen 6 Stunden nach der Einnahme eine blutdrucksenkende Wirkung zu haben. Ihre blutdrucksenkende Wirkung nimmt allmählich ab.

Der Hauptteil der Spaltprodukte dieser Arzneimittel wird über den Gastrointestinaltrakt aus dem Körper ausgeschieden und nur ein Drittel über die Organe des Harnsystems.

Medikamente in dieser Gruppe haben einen günstigen Effekt bei der Entwicklung von Herzinsuffizienz nicht näher bezeichneten Ursprungs und haben ein hohes Risiko für Nierenversagen, einschließlich bei Patienten mit Diabetes.

Durch die Bindung von Tetrazol an andere organische Verbindungen wird Telmisartan erhalten. Dieses Medikament hat eine hohe Bioverfügbarkeit im Vergleich zu der ersten Gruppe von Medikamenten. Es ist leicht mit Blutproteinen assoziiert. Daher kann der Blutdruck in kurzer Zeit - etwa 3 Stunden nach der Anwendung - gesenkt werden. Gleichzeitig hält die Wirkung einen Tag an, und einige Wochen nach Beginn der regulären Einnahme des Arzneimittels wird eine anhaltende Blutdruckstabilisierung beobachtet.

Die prominentesten Vertreter anderer Gruppen sind Eprosartan und Valsartan.

Eprosartan wird durch orale Verabreichung schlecht im Körper verteilt und muss daher auf leeren Magen eingenommen werden. Darüber hinaus hält die blutdrucksenkende Wirkung einen Tag an (auch bei einmaliger Anwendung).

Nach 2-3 Wochen systematischer Anwendung ist der Blutdruck vollständig stabilisiert. Der Nachteil dieses Arzneimittels ist, dass bei einem extrem hohen Angiotensin-2-Spiegel im Blut seine Wirksamkeit signifikant verringert ist, in schweren Fällen ist der blutdrucksenkende Effekt jedoch nicht gegeben.

Valsartan wird nicht nur zur Behandlung des hypertensiven Syndroms verwendet, sondern auch zur Behandlung von Herzinsuffizienz und akutem Myokardinfarkt (einschließlich der durch linksventrikuläres Versagen komplizierten).

Ein Druckabfall nach Einnahme dieses Arzneimittels tritt nach 2 Stunden ein, die Wirkung hält einen Tag an, und nach zwei Wochen kontinuierlicher Arzneimitteleinnahme im Körper des Patienten sammelt sich eine Menge des Wirkstoffs an, die ausreicht, um den Blutdruck vollständig zu stabilisieren.

Zusätzliche therapeutische Wirkungen auf den Körper

Durch die ständige Therapie mit Antagonisten der Angiotensinrezeptoren lässt sich der Allgemeinzustand des Patienten und insbesondere sein Kreislaufsystem spürbar verbessern.

Angiotensin-II-Rezeptorblocker schützen die innere Auskleidung von Blutgefäßen (Endothelium) und Herzmuskelzellen vor der Zerstörung, die häufig von häufigen Blutdruckschwankungen betroffen ist. Durch die Beeinflussung der Wirkung von Angiotensin 2 helfen diese Medikamente den Blutgefäßen, den natürlichen, optimalen Durchmesser ihres Lumens aufrechtzuerhalten, wodurch eine übermäßige Belastung der glatten Muskulatur verhindert wird. Es kommt zu einer allmählichen umgekehrten Entwicklung einer kompensatorischen Erhöhung des Muskels des linken Ventrikels, und in seiner Abwesenheit werden Bedingungen geschaffen, die diese Zunahme verhindern.

Bei regelmäßiger Aufnahme verlangsamt sich die Entwicklung einer funktionellen Insuffizienz des Herzmuskels (bis zur vollständigen Aussetzung). In den Geweben gibt es keine Ansammlung von überschüssiger Flüssigkeit. Ein optimaler Elektrolythaushalt bleibt erhalten.

Gewebezellen sind vor den schädigenden Wirkungen von Aldosteron geschützt, die ihren genetischen Apparat beeinflussen. Diese Eigenschaft von Angiotensin-2-Rezeptorblockern ist von besonderer Bedeutung für die Erhaltung von Nierengewebe und die Verhinderung der Entwicklung von Nierenversagen. Die Blutzirkulation ist in den Nieren normalisiert und der Proteinverlust im Urin wird reduziert (oder verhindert).

Klinische Studien zeigen, dass vor dem Hintergrund einer regelmäßigen ARB-Anwendung bei Patienten die Widerstandsfähigkeit gegen körperliche Anstrengung signifikant erhöht und die allgemeine motorische Aktivität erhöht wurde.

Unerwünschte Auswirkungen

Wie andere Arzneimittel können ARBs den Körper des Patienten unerwünscht beeinflussen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind:

• Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit;
• dyspeptische Phänomene;
• Husten und Atemnot;
• periphere Blutkrankheiten;
• Muskelschmerzen;
• allergische Reaktionen.

Bei der Erstanwendung des Medikaments ist es notwendig, den Zustand des Patienten zu überwachen.